9.5 Експериментальні методи визначення розчинності

На етапі хімічного відкриття досліджень лікарських засобів необхідний швидкий скринінг та ранжування сполук, і в цьому випадку для визначення розчинності застосовуються лише методи, що забезпечують орієнтовні значення розчинності. На цьому етапі мета полягає в тому, щоб швидко виміряти десятки тисяч сполук, тобто головною вимогою до застосовуваних методів є швидкість та висока пропускна здатність. Як правило, методи з продуктивністю більше 50 сполук/день вважаються методами НТ. У дослідницьких дослідженнях кінетичну розчинність сполук визначають спочатку розчиненням зразків у ДМСО (20-30 мМ), а потім додаванням невеликих обсягів до водного буфера. У перші моменти опадів нерозчинна частина видаляється і вимірюється концентрація утвореного таким чином розчину.

розчинності

На етапі розробки лікарських досліджень необхідно визначити термодинамічну (рівноважну) розчинність. Суть методів полягає в тому, що тверду речовину перемішують безпосередньо у водному середовищі, забезпечуючи при цьому надлишок матеріалу, при заданій температурі протягом більш тривалого часу, потім відстоюють і концентрацію насиченого розчину вимірюють відповідним чином. Основною вимогою до методів є їх точність і відтворюваність.

Найбільш часто використовувані аналітичні методи визначення розчинності наведені в таблиці IX-3. таблиця узагальнює.

Таблиця IX: Аналітичні методи, що використовуються для визначення розчинності.

Методи визначення кінетичної розчинності

Так звані. нефелометрична процедура після поділу розчину і твердих частинок вимірюють розсіяння світла лазерним нефелометром і з цього розраховують концентрацію розчину.

THE прямий УФ-метод після видалення твердої фази реєструють спектр залишку прозорого розчину. Розчин для порівняння також готують методом розведення. У цьому випадку також певна кількість зразка повинна бути розчинена у розчиннику із заданим значенням рН та обсягу, але кількість зразка менше, щоб запобігти осадженню. Спектр також реєструється для еталонного розчину, і тоді для обох спектрів співвідношення площ під кривою лежить в основі оцінки.

Переробка та робототехніка класичного методу струшування з використанням технології 96-лункової пластини також призвели до підвищення продуктивності. Зразки вимірюють за допомогою швидкого градієнтного елюювання зворотно-фазової ВЕРХ. Потужність методів висока, і їх застосування дозволяє визначити кінетичну розчинність. Однак їх точність обмежена, оскільки вимірюються дуже малі обсяги, і зазвичай одне вимірювання проводиться при рН. Подальший недолік полягає в тому, що різниця між розчинністю різних кристалічних форм та поліморфів втрачається внаслідок розчинення в ДМСО.

9.5.2 Методи визначення термодинамічної розчинності

Сьогодні існує кілька методів, т. Зв. модифіковані методи пластин («Методи модифікованої рівноважної мікропланшетної пластини»), що переносять класичний метод насиченої воронки для струшування на автоматизовану технологію з 96 лунками. Основною метою є підвищення продуктивності та зменшення кількості необхідного матеріалу (зразка, розчинника).

Так звані. фазова розчинність принцип вимірювання розчинності як функції збільшення надлишку матеріалу. Під час випробування проводиться серія вимірювань: зростаючі кількості досліджуваної речовини зважують у рівні обсяги розчинника. Розчини перемішують протягом декількох днів у закритій системі, потім з них відбирають проби та визначають їх концентрацію гравіметрично. Отримані значення концентрації будують як функцію вимірюваних обсягів зразків, дані, екстрапольовані на нульовий надлишок на графіку, дають рівноважну розчинність. Недоліком цього методу є також високі вимоги до праці, часу та матеріалів, але він забезпечує дуже точні дані.

THE "генератор колонки ”метод суть полягає в тому, що досліджуваний зразок наносять на поверхню скляних намистин, упакованих у колону, а потім через колонку закачують воду. Рівновага насичення швидко встановлюється завдяки великій площі контакту між зразком та водою. Концентрацію елюйованої рідини визначають методом ВЕРХ.

Він також працює за принципом потенціометричного титрування. "метод погоні за рівновагою" (CheqSol). Після нормального титрування титрування також слід проводити при концентрації матеріалу, де випадає неіонізована форма зразка. Опади визначаються за допомогою УФ-детектора за допомогою зануреного в розчин оптичного кабелю, що спричиняє зупинку титрування. Таким чином, для вимірювання потрібно забезпечити кількість матеріалу, при якому сполука все ще повністю розчиняється при рН, що відповідає її іонізованій формі, але осідає при рН нейтральної форми. Після осадження, додаючи невелику кількість кислоти або основи, викликаючи дуже незначні зміни рН, зразок іноді потрапляє в розчин і там, де він знову випадає в осад (змінюється між перенасиченим і насиченим станом). Було показано, що визначення восьми таких точок достатньо для встановлення рівноваги. Після формування рівноваги можна розрахувати розчинність. Час одного вимірювання скорочується до 60-90 хвилин. Метод придатний для визначення як рівноваги, так і кінетичної розчинності, низьких потреб у матеріалі, автоматизований і добре відтворюваний. Недоліком цього методу є те, що він придатний лише для визначення розчинності іонізуючих сполук.