1 Педіатрична служба. Лікарня Фуенлабрада. Фуенлабрада. Мадрид, Іспанія).
2 Педіатр первинної ланки. CS Куско. Фуенлабрада. Мадрид, Іспанія).

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

  • Ізольована гіпертрансамінамія як випадкова знахідка у безсимптомного пацієнта є відносно поширеною.
  • Може бути першим проявом потенційно важкої хвороби печінки або проявом позапечінкової хвороби.
  • Відсутність симптомів не забезпечує доброякісність процесу.
  • Необхідно провести повторну оцінку анамнезу та огляд пацієнта, шукаючи дані, які залишились непоміченими.
  • Гіпертрансаміназемія повинна бути підтверджена і дотримуватися її до нормалізації.
  • При певних патологіях етіологічний діагноз того самого може запобігти розвитку симптомів та незворотних наслідків та, де це можливо, дозволити генетичне консультування.

ВСТУП

Гіпертрансамінамія або підвищений вміст амінотрансфераз як випадкова лабораторна аномалія, виявлена ​​випадково, є відносно частим виявленням у педіатричних пацієнтів. Це неспецифічна знахідка, яка може бути першим проявом потенційно серйозного захворювання печінки у безсимптомного пацієнта, або це може бути наслідком позапечінкових процесів.

Печінка втручається в численні процеси метаболізму, виробництва, зберігання та елімінації, які впливають на вуглеводи, ліпіди, білки, вітаміни, гормони та ендогенні речовини, такі як білірубін або екзогенні речовини, такі як ліки, та синтез таких важливих факторів, як фактори згортання крові.

У клінічній практиці ми використовуємо численні аналітичні визначення, які оцінюють різні аспекти функції печінки і які повідомляють про:

  • Цитоліз або гепатоцелюлярна травма: трансамінази, аспартатамінотрансфераза або глутамінова оксалоуксусна трансаміназа (AST або GOT) та аланінамінотрансфераза або глутамінова піровиноградна трансаміназа (ALT або GPT).
  • Холестаз або біліарний застій та метаболізм білірубіну: лужна фосфатаза, гамма-глутаміл-транспептидаза (GGT), загальний та фракціонований білірубін.
  • Синтетична здатність: альбумін і коагуляція 1 .

У цій статті ми будемо говорити головним чином про підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові, АСТ та АЛТ. Вони є ферментами, які каталізують оборотний перенос α-аміногрупи амінокислот аланіну та аспарагінової кислоти в α-кетогрупу кетоглутарової кислоти. Вони внутрішньоклітинні, АЛТ знаходиться в цитозолі, а АСТ - у цитозолі (20%) та в мітохондріях (80%); виділяються у кров у великих кількостях, коли відбувається пошкодження мембрани клітин, що її містять.

АСТ, крім гепатоцитів, міститься в інших тканинах, серці, скелетних м'язах, нирках, мозку, підшлунковій залозі, легенях, еритроцитах і лейкоцитах, тоді як АЛТ знаходиться переважно в гепатоцитах і в значно меншій кількості, ніж в інших тканинах, будучи тому більш специфічний для пошкодження печінки.

Концепція гіпертрансаміназемії

За даними референтної лабораторії, гіпертрансаміназемією вважається підвищення рівня сироваткових показників трансаміназ вище нормального рівня. Верхня межа зазвичай становить близько 40-45, хоча вона вища на першому році життя 2 .

Значення трансаміназ у сироватці крові можуть змінюватися в звичайних умовах залежно від лабораторії, умов вилучення зразків, віку, статі та раси пацієнта, попередніх фізичних вправ, гемолізу, пошкодження м’язів або попередньої травми 1; Отже, у разі зміни цього самого, визначення завжди потрібно повторити та підтвердити дані.

Найважливішою причиною підвищення рівня АЛТ у сироватці крові є захворювання печінки, або через лізис гепатоцитів, або через тимчасові зміни проникності мембрани. Захворювання печінки також є частою причиною підвищення рівня АСТ у сироватці крові.

Співвідношення між рівнем розладу та тяжкістю та прогнозом причини, що мотивує його, слід аналізувати з обережністю, оскільки при хронічному гепатиті та цирозі можуть бути нормальні або незначно підвищені рівні. Подібним чином зменшення раніше високих показників не завжди означатиме поліпшення, оскільки іноді швидке та різке зниження, що супроводжується збільшенням білірубіну та подовженням протромбінового часу, може спостерігатися в контексті важкого субмасивного некрозу печінки. Однак різні автори встановлюють діагностичний підхід залежно від того, чи є ступінь піднесення більшою або меншою, ніж у десять разів більше норми 1,3 .

Частота

У американських підлітків у віці від 12 до 19 років ізольоване збільшення рівня трансаміназ спостерігалось у 7,4% населення, 4 частіше спостерігалося у хлопчиків, ніж у дівчаток.

ЕТІОЛОГІЯ. ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА

Тому, навіть у безсимптомного пацієнта, слід враховувати, що це може бути першим виявленням серйозного захворювання, яке необхідно визначити, щоб встановити відповідне лікування, щоб уникнути розвитку ускладнень та наслідків або, де це доцільно, переносити консультування відповідних генетичних.

Таким чином, у разі ізольованого підвищення рівня трансаміназ необхідно провести широкий диференціальний діагноз, який включає:

  • Печінкові причини.
  • Позапечінкові причини.
  • Звичайний.

Серед організацій, які найчастіше відповідають за підвищення рівня трансаміназ, ми повинні враховувати:

Інфекції

Підвищення рівня трансаміназ може спостерігатися при транзиторних інфекційних процесах, як системних, так і місцевих, переважно у немовлят та дітей раннього віку та при підвищенні, яке не перевищує вдвічі верхню межу норми. Це можуть бути респіраторні або шлунково-кишкові інфекції, як правило, внаслідок вірусів (аденовірус, респіраторно-синцитіальний вірус, парвовірус та герпесвірус). У немовлят необхідно враховувати можливість зараження сечовивідних шляхів через кишкову паличку, тому в початкове дослідження слід включити посів сечі. У старших дітей відповідальними агентами можуть бути вірус Епштейна-Барра, цитомегаловірус, вірус вітряної віспи, бактерії, такі як сальмонела, або паразити, такі як токсоплазма 7 .

В даний час вірусні гепатити (A, B, C, D і E) рідкісні в нашому середовищі після поліпшення гігієнічних умов; універсальна імунізація проти гепатиту В та у ситуаціях ризику проти гепатиту А, а також контроль вертикальної передачі та парентеральних джерел передачі. Однак їх слід враховувати у неімунізованих дітей, народжених від неконтрольованої вагітності, про яких невідомо жодних даних або які походять з ендемічних районів через походження або недавні поїздки. Будь-який із вищезазначених гепатитів може протікати безсимптомно. У випадку гепатиту А підвищення рівня трансаміназ, що перевищує шість місяців, ніколи не може бути віднесено до цієї етіології.

Проковтування наркотиків та гепатотоксичних речовин

Слід враховувати прийом потенційно гепатотоксичних препаратів, які часто використовуються як амоксицилін/клавуланова кислота або макроліди, а також інші, які можуть залишитися непоміченими, такі як рослинні або гомеопатичні продукти, а також використання речовин для підвищення спортивної діяльності 8.9. У дітей старшого віку та підлітків слід враховувати споживання токсинів, таких як алкоголь або наркотики (Таблиця 1).

первинної

Ожиріння

У підлітків із ожирінням та надмірною вагою підвищення рівня трансаміназ спостерігається частіше, ніж у загальній популяції 10, у порівнянні з поширеністю жиру в печінці у пацієнтів із ожирінням, яка досягає 38%, тоді як у хлопців із нормальною вагою вона становить лише 5% 11 .

Аутоімунний гепатит

Хвороба Вільсона

Α1 дефіцит антитрипсину

Це генетичне захворювання з аутосомно-домінантним успадкуванням. Характеризується нездатністю печінки виділяти α1 антитрипсин (A1AT) у кров та накопичуватись у цьому органі. A1AT - інгібітор протеази, який захищає альвеолярну тканину легенів від еластази від нейтрофілів та інгаляційних подразників. Його дефіцит може призвести до холестазу новонароджених та змінної травми печінки аж до цирозу, а також пізніше емфіземи легенів. Найпоширенішим алелем системи інгібіторів протеази (Пі) є М, а нормальним фенотипом є ПіММ. Симптоми варіюються залежно від наявних алелей, і це не завжди пов’язано із захворюваннями печінки. Підозрюють низький рівень A1AT у сироватці крові та відсутність піку в α-глобулінах при електрофорезі. Дослідження слід завершити аналізом фенотипів (M, S та Z) 14,15 .

Гемохроматоз

Це аутосомно-рецесивне захворювання з точковими мутаціями гена HFE, яке проявляється у підлітковому та зрілому віці. Існує неонатальна картина з печінковим та позапечінковим сидерозом, яка може мати фульмінантний перебіг. Це впливає на метаболізм заліза, що спричиняє надмірне накопичення заліза в органах. Слід запідозрити насиченість трансферину> 45% та підвищений феритин. Згідно з аналітичними даними та генетичним дослідженням може бути призначена біопсія печінки. У дітей постраждалих осіб слід провести генетичне дослідження та розпочати спостереження, якщо це сумісно з діагнозом 14,15 .

Целіакія

Це імунно-опосередковане системне захворювання, спричинене прийомом глютену у генетично сприйнятливих осіб. Описано широкий спектр порушень функції печінки, включаючи підвищений рівень трансаміназ без інших симптомів та до діагностики захворювання. Це підвищення зникає при безглютеновій дієті 16 .

Міопатії

Враховуючи присутність АСТ та меншу кількість АЛАТ у м’язових клітинах, у ситуаціях, коли відбувається пошкодження м’язів, наприклад, при інтенсивних фізичних вправах або м’язових захворюваннях, може спостерігатися підвищення цього, особливо АСТ. Сюди входять помилки в обміні речовин, вроджені та набуті міопатії. У цих випадках альдолаза та креатинфосфокіназа підвищені, а також поява міоглобінурії. Як описано в літературі, стійка гіпертрансаміназемія може бути початковою формою міопатій у дітей, які вважаються безсимптомними.

Гіпер-/гіпотиреоз

Підвищення рівня трансаміназ було описано як при гіпер-, так і при гіпотиреозі. Механізм вироблення не ясний; це може бути пов’язано із залученням м’язів до гіпотиреозу та прямим тиреотоксичним ефектом. Це можливо також при застосуванні антитиреоїдних препаратів.

Це також було описано у дорослих при наднирковій недостатності та нервовій анорексії.

Макротрансаміназемія

Макроаспартатамінотрансфераза - це макрофермент, високомолекулярний комплекс, що утворюється АСТ з іншими компонентами плазми. Він частіше з’являється у дорослих і пов’язаний з неопластичними або аутоімунними захворюваннями, але його також можна спостерігати у дітей, у яких це частіше є доброякісним процесом і може пояснити до третини випадків із виключним підвищенням рівня АСТ. В якості діагностичного екрану можна використовувати відсоток АСТ, осадженого поліетиленгліколем (% АСТ), і діагноз підтверджується електрофорезом. Це також було пов'язано із запальним захворюванням кишечника 17 .

Інші причини

На додаток до цих етіологій слід враховувати й інші менш часті причини, такі як 3,6,18:

  • Акушерська травма, хромосомні захворювання.
  • Муковісцидоз підшлункової залози.
  • Непереносимість білків коров’ячого молока.
  • Метаболічні захворювання (глікогеноз, галактоземія, фруктоземія) порфірії.
  • Хвороби відкладень (Гоше, Німан Пік).
  • Гепатобіліарні захворювання: внутрішньопечінковий холестаз новонароджених, атрезія жовчних шляхів, кіста загальної жовчної протоки, синдром Алагілья.
  • Тривале парентеральне харчування (з даними про холестаз).
  • Новоутворення (гепатобластома та нейробластома).
  • Синдром Бадда Кіарі.
  • Коллагеноз.

ДІАГНОСТИЧНЕ ОРІЄНТУВАННЯ

У пацієнта з ізольованим підвищенням рівня амінотрансфераз без інших симптомів слід провести детальний анамнез та ретельне фізичне обстеження для направлення діагнозу, вимагаючи згодом лабораторних досліджень та поступових додаткових обстежень.

Анамнез

Він повинен відповідати віку пацієнта, він повинен включати особистий анамнез від вагітності, контрольованої чи ні, пологів та періоду новонародженості, можливості попередньої травми, переливання та операцій, придбання рухових рубежів, отриманих щеплень, попередніх захворювань, фізичні вправи, прийом ліків, включаючи вітамінні комплекси та рослинні препарати, токсичні звички або недавні міжнародні поїздки, місце народження та проживання, а також сімейний анамнез метаболічних та аутоімунних захворювань, таких як аутоімунний гепатит, тиреоїдит та цукровий діабет, та інфекції в сім’ї та навколишнє середовище.

Слід запитати про наявність колурії, ахолії, свербежу та кровотечі.

Фізичне дослідження

У пацієнта, у якого підвищення трансаміназ виявляється випадково, виявлення ознак при огляді є рідкісним; навіть незважаючи на це, потрібно проводити активний пошук їх. Слід враховувати наявність жовтяниці, здуття та болю в животі, наявність гепато- та спленомегалії та ознаки кровотечі. Оцініть стан харчування та індекс маси тіла (ІМТ), щоб оцінити вплив, який може мати хронічне захворювання, або визначити стан ожиріння, відповідальний за зміну. Зверніть увагу на дисморфію обличчя, своєрідний фенотип, як при синдромі Алагілья, очні зміни (хвороба Вільсона) або зміни в психомоторному розвитку, які можуть призвести до метаболічного захворювання. Якщо є хронічна хвороба печінки, можуть бути очевидними вени павука, долонна еритема, ксантоми або клуби. Також слід вивчити ходу та м’язовий тонус.

У таблиці 2 наведена схема з даними, які слід збирати у цих пацієнтів.

Якщо з анамнезу та/або даних обстеження виявлено причину, яка може бути відповідальною за гіпертрансаміназію і в яку вона може втрутитися, її слід усунути.

Додаткові тести

Зіткнувшись із випадково виявленою безсимптомною гіпертрансаміназемією, лабораторне дослідження необхідно повторити протягом 15-30 днів, щоб:

  • Підтвердьте зміну.
  • Оцініть функцію печінки за повним профілем печінки Додаткові тести з маркерами холестазу (GGT, FA, загальний та фракціонований білірубін), альбуміну та коагуляції.
  • Зробіть етіологічний підхід. Якщо з анамнезу та/або даних обстеження підозрюється певна патологія, слід провести додаткові тести, вказані для її діагностики. Якщо ні, то буде запропоновано проведення серологічних досліджень. Додаткові тести на гепатотропні віруси (віруси гепатиту А, В і С, вірус Епштейна Барра, цитомегаловірус), а також за даними анамнезу у немовлят TORCH (токсоплазма, цитомегаловірус, краснуха, луси та вірус імунодефіциту людини).

Крім того, у немовлят слід проводити посів сечі, щоб виключити сечову інфекцію.

У дітей, що страждають ожирінням, слід проводити УЗД черевної порожнини.

КРОКОВИЙ ДІАГНОСТИЧНИЙ АЛГОРИТМ

  1. Якщо після цієї початкової оцінки спостерігається нормалізація показників, слід перевірити, що ця нормалізація зберігається з часом принаймні з новим визначенням.
  2. Якщо буде визначена причина, відповідальна за зміну, вона буде лікуватися або контролюватися.
  3. Якщо відповідальної причини не виявлено, а зміна зберігається, через один-два місяці слід провести нове розширене дослідження, яке повинно включати визначення м’язових ферментів (креатин-фосфокінази та альдолази), серологію целіакії (антитіла до тетраглутамінази та IgA ), тиреотропний гормон (ТТГ).), індекс насичення трансферину (IST) та еррітин, альфа-1 антитрипсин, церулоплазмін та іонотест, а також УЗД черевної порожнини, якщо раніше не проводилося, для оцінки морфології печінки та жовчних шляхів.
    Існування аутоантитіл можна визначити (антинуклеарні антитіла, антигладком'язові антитіла та мікросомальні антитіла проти печінки та нирок), але, враховуючи можливість того, що іноді аутоімунний гепатит може мати негативний вплив на ці аутоантитіла, що, в свою чергу, може бути присутнім при інших патологіях, а також необхідності в спеціалізованій лабораторії доцільно, щоб ці тести вимагав і інтерпретував дитячий гастроентеролог.
    При підозрі на макротрансаміназію слід вимагати визначення обложеного АСТ з поліетиленгліколем, хоча остаточний діагноз ставлять за допомогою електрофорезу.
    Якщо буде визначена причина, відповідальна за зміну, вона буде лікуватися або контролюватися.
  4. Якщо відповідальної причини не виявлено, а зміна не зникає, необхідно провести моніторинг та продовження діагностичного процесу. Якщо воно зберігається протягом шести місяців без відомих причин, його слід скерувати до відділення дитячої гастроентерології та гепатології.
  5. Якщо підвищення рівня трансаміназ (x10) виявлено у двох визначеннях без відомих етіологічних причин, і особливо у пацієнтів жіночої статі, направлення слід робити негайно, оскільки можливо, що це аутоімунний гепатит, який може отримати користь від раннього лікування.

В якості діагностичного посібника ми рекомендуємо діагностичний алгоритм, запропонований групою GastroSur 3, також орієнтований за віком та інтенсивністю підняття. У таблиці 3 перелічено патології, які слід враховувати при диференціальному діагнозі, а також додаткові тести, зазначені в кожній з них.