За деякими оцінками, майже третина випадків смерті від раку може бути пов'язана з синдромом марнотратства, відомим як кахексія, який може бути руйнівним як для пацієнтів, так і для їх сімей. Характеризується тривожною втратою маси скелетних м’язів і часто супроводжується значною втратою ваги, кахексія є формою метаболічного бунту, при якому організм дуже старанно розщеплює скелетні м’язи та жирову тканину, в якій зберігається жир. Хворі на кахексію часто такі слабкі та слабкі, що ходьба може стати завданням Геркулеса.

розгадати

Кахексія зустрічається при багатьох видах раку, як правило, на запущених стадіях захворювання. Це дуже часто у підмножині злоякісних пухлин, головним чином при раку підшлункової залози та раку шлунка, а також при раку легенів, раку стравоходу, раку голови та шиї та колоректальному раку.

Що таке ракова кахексія?

Міжнародна консенсусна заява щодо визначення та класифікації ракової кахексії, опублікована в травні 2011 року в онкології Ланцета, встановлює такі критерії діагностики кахексії у онкологічних хворих:

  • Втрата ваги понад 5% за останні 6 місяців, або
  • ІМТ нижче 20 і будь-який ступінь втрати ваги вище 2%;
  • Індекс скелетних м’язів на кінцівках, що свідчить про саркопенію (інший синдром марнотратства) та втрату ваги більше 2%.

Стадії ракової кахексії, визначені колегіально, є:

  • Прекахексія: втрата ваги менше 5% з іншими симптомами, такими як зниження толерантності до глюкози або анорексія.
  • Кахексія: втрата ваги понад 5% з іншими симптомами та розладами, що відповідають діагностичним критеріям кахексії.
  • Стійка до лікування кахексія: пацієнти з кахексією, які більше не реагують на лікування раку, мають низький функціональний рівень і тривалість життя менше 3 місяців.

Незважаючи на вплив кахексії на смертність та вагомі докази того, що вона ускладнює реакцію на лікування та здатність пацієнта терпіти лікування, дослідники, що вивчають прогресуючу атрофію м’язів, заявляють, що цей синдром не отримував належної допомоги. Не існує ефективних методів терапії, які б перешкоджали чи перешкоджали його розвитку. Краще харчування часто не допомагає навіть пацієнтам, які можуть їсти (придушення апетиту або анорексія є загальним симптомом кахексії).

Однак в останні роки дослідники почали краще розуміти біологію кахексії, пов'язаної з раком. Результати кількох досліджень вказують на застосування потенційно сильних терапевтичних методів. У цьому сенсі вже проведено або проводиться низка клінічних досліджень лікарських засобів на етапі клінічного дослідження та інших лікарських засобів, затверджених для інших цілей.

"Приємно спостерігати, як на перший план висуваються різні дослідницькі зусилля, та спостерігатись успіхи в клінічних випробуваннях у цій галузі", - сказала доктор Аміна Джатой, медичний онколог Всебічного онкологічного центру клініки Мейо.

"Важливо, щоб онкологи були обізнані з цими дослідженнями і надавали своїм пацієнтам можливість брати в них участь", - сказав д-р Ятой, який є членом міжнародної групи лікарів та дослідників, яка опублікувала заяву на початку цього року. точніше визначити кахексію, пов’язану з раком. Публікація також включала попередню систему класифікації захворювання, яка в деяких аспектах схожа на стадіювальну систему, яка використовується для пухлин. (Див. Рамку вище).

Кахексія не обмежується раком. Це часто спостерігається у людей зі СНІДом та хронічними формами захворювань печінки та серцевої недостатності, серед інших захворювань, а також у людей, які перенесли значні опіки та травми, сказав д-р Альфред Гольдберг з Медичного факультету Гарвардського університету. прогресуюча атрофія м’язів і розпад білка призвели до рецептури протипухлинного препарату бортезоміб (Velcade). З огляду на стільки можливих клінічних застосувань, доктор Гольдберг сказав: "Ми маємо величезні терапевтичні можливості".

Чому і як виникає кахексія

Заява про консенсус - це хороший початок, на думку іншого співавтора, доктора Меллара Девіса з клінічного центру боротьби з раком у Клівленді. Однак дослідники повинні глибше розібратися в тому, як виникає кахексія у хворих на рак, додав д-р Девіс, та її вплив на їх розвиток від харчування та фізичної активності до факторів, характерних для захворювання, таких як зниження рівня тетостерону, викликане терапією раку. або опіоїди, призначені для лікування болю.

Очевидно, що існує безліч факторів, які впливають на появу та прогресування кахексії, пояснив доктор Голдберг. Він вважає, що кахексія спочатку є "відповіддю організму, який перетворився на боротьбу з голодуванням, травмами або хворобами", сказав він. Під час цієї реакції організм намагається отримати додаткову енергію з тієї, що зберігається в м’язах, у вигляді амінокислот, щоб перетворити її в глюкозу і таким чином підтримувати роботу мозку. Проблема, додав він, "полягає в тому, що ми не можемо запобігти цій реакції на рак, навіть коли ми даємо пацієнту необхідні поживні речовини".

Згідно з багатьма дослідженнями, запалення, здається, є "об'єднуючою темою кахексії при багатьох захворюваннях, включаючи рак", - сказала доктор Тереза ​​Ціммерс з онкологічного центру Джефферсона Кіммеля у Філадельфії.

"Нам представлена ​​величезна терапевтична можливість".

Частково запалення викликане імунною реакцією організму на пухлину, що призводить до вироблення стимулюючих запалення цитокінів, пояснив доктор Костянтин Сальніков з Відділу біології раку NCI. Хоча ці цитокіни допомагають вбивати пухлинні клітини, здається, що деякі також спрямовують метаболізм організму на катаболізм, тобто розщеплення жирів і білків у м’язах.

Високий рівень кількох цитокінів, зокрема, був тісно пов'язаний з кахексією та смертністю хворих на рак. Наприклад, у модельних дослідженнях на мишах, спонсорованих NCI, доктор Циммерс показав, що підвищений рівень цитокіну IL-6 може спричинити кахексію. Вона та інші почали з'ясовувати деякі можливі механізми, за допомогою яких IL-6 може це зробити.

Шукаю лікування

Хоча біологія, яка лежить в основі кахексії, пов’язаної з раком, не до кінця зрозуміла, існує декілька можливих методів лікування, які проникають у початкові дослідження на людях.

Для успішної боротьби з кахексією, безперечно, знадобиться більше одного препарату, особливо, якщо він перебуває в запущеній стадії, сказала доктор Барбара Спалхольц, яка також працює у відділі біології раку. "Можливо, нам доведеться спробувати різні варіанти, залежно від типу раку та інших факторів", - сказав він.

Препарат, який, як видається, лідирує - це селективний модулятор андрогенних рецепторів GTx-024 (Остарин), розроблений Мемфісом, штат Теннессі, компанія GTx Inc. У серпні компанія GTx розпочала два клінічні дослідження III фази досліджуваного препарату POWER1 та POWER2 для профілактики або лікування кахексії у пацієнтів із запущеним недрібноклітинним раком легенів.

Все частіше дослідники та фармацевтичні та біотехнологічні компанії звертали свою увагу на препарати, які діють на різних членів сімейства регуляторів росту, які, здається, роблять величезний вплив на ріст м'язів, зокрема на білки активін та міостатин. Основна функція міостатину - діяти як гальмо для росту м’язів. Кози, миші, собаки та корови з мутацією гена, що продукує міостатин, надмірно м’язові. У клінічному випадку, опублікованому в 2004 році, у німецького хлопчика, який "при народженні виглядав надзвичайно мускулистим, з опуклими м'язами стегон і рук", було виявлено генетичну мутацію гена міостатину.

Дві моделі моделей мишей, опубліковані минулого року, одне під керівництвом доктора Циммерса, а друге доктором штабу Хана в біотехнологічній компанії Amgen, містили вагомі докази того, що блокування активності міостатину та активіну може мати значний вплив на кахексію. В обох дослідженнях використовувались різні версії досліджуваного препарату, геноманіпульованої форми клітинного рецептора міостатину та активіну, що називається ActRIIB, який приманкує та виводить ці білки із системи кровообігу.

Дослідження доктора Циммерса показало, що препарат може потенційно змінити кахексію на мишачій моделі раку товстої кишки. Використовуючи подібну модель миші, доктор Хан та його колеги показали, що лікування не тільки перевернуло кахексію, але дозволило мишам жити набагато довше, ніж необробленим мишам, навіть коли пухлини продовжували рости. Цей висновок був описаний як "надзвичайний" доктором Голдбергом, співавтором дослідження. Це дослідження також першим показало, що діючи на міостатин та активін, втрата серцевого м’яза, спричинена кахексією, може бути зворотна.

Завдання в гору

Незважаючи на багатообіцяючі результати, отримані на мишах, є ще питання, на які потрібно відповісти, і проблеми, які потрібно подолати, сказав д-р Се-Джин Лі з Університету Джона Хопкінса, який відкрив міостатин і взяв участь у формулюванні першої форми препарату ActRIIB. 2005, у співпраці з вченими фармацевтичної компанії Wyeth, яка зараз є частиною Pfizer.

"Одним з найбільш інформативних досліджень було б взяти зразки м'язів пацієнтів, що переживають атрофію м'язів, щоб визначити, чи активований шлях, регульований активіном і міостатином", - сказав доктор Лі.

Препарат ActRIIB, мабуть, слід переосмислити для використання у людей, додав він, оскільки він зв'язується з іншими білками на додаток до міостатину та активіну (одна з причин, завдяки якій він настільки потужний у мишей), що може призвести до побічних ефектів. Несподівані та небажані.

"Якщо ми зможемо визначити спосіб зупинки кахексії на ранніх термінах, ми можемо насправді уникнути поширених наслідків кахексії та покращити здатність пацієнта переносити терапію".

Принаймні одна компанія, що базується в штаті Массачусетс, Acceleron, має препарат ActRIIB, призначений для двох фаз II досліджень на людях для лікування форми м'язової дистрофії. Дослідження були припинені на початку року через проблеми, пов'язані із лікуванням кровотеч у пацієнтів. Представники Amgen не відповідали на запити про стадію розвитку препарату, використовуваного в попередніх дослідженнях, на моделях мишей.

"Краса такої дії", - сказав д-р Лі, - полягає в тому, що, хоча вона не грає причинної ролі (при атрофії м'язів), атака на неї може мати значну клінічну користь з точки зору збереження маси.

Доктор Сальніков зазначив, що діючи на кахексію, це може мати непрямий вплив на пухлину, наприклад, видаляючи молекули, які вони використовують для генерування енергії з ракових клітин, що утворюються внаслідок надмірного розпаду м’язів. Він також має інші очікування.

"Якщо ми зможемо визначити спосіб зупинити кахексію на ранніх термінах, ми могли б насправді уникнути поглиблених наслідків кахексії та покращити здатність пацієнта переносити терапію", - сказав він.

  • Публікація: 1 листопада 2011 р

Якщо ви хочете скопіювати частину цього тексту, див. Авторські права та використання зображень та вмісту, щоб отримати інструкції щодо авторських прав та дозволів. Для дозволеного цифрового відтворення, будь ласка, визначте Національного інституту раку його творцем та надішліть посилання на оригінальний продукт NCI, використовуючи оригінальну назву продукту; наприклад, "Хотіли розгадати загадку кахексії при раку, опублікованій Національним інститутом раку".