Апоптоз

гальмування

Вперше феномен апоптозу був описаний Джоном Керром, Ендрю Віллі та Аластером Керрі (1), і термін апоптоз також вперше з’явився в цій статті. Використання цього слова запропонував патологоанатомам грецький лінгвіст професор Джеймс Кормак, сказавши, що термін, що стосується листя, що падає восени, вже використовувався в грецькій медицині.

Однак інтерес до явища апоптозу справді почався лише в 1990-х роках, коли стало ясно, що ненормальне функціонування процесу також відіграє фундаментальну роль у розвитку багатьох пухлин людини. Роберт Горвіц, Сідней Бреннер та Джон Е. Сулстон також отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини у 2002 році за дослідження генетичної регуляції апоптозу.

У 2012 році угорські дослідники досягли результатів, стимулюючи апоптоз в онкології. Як повідомляють Gyula Kulcsár et al. У Міжнародному журналі раку у 2012 р. (2) - суміш амінокислот, вітамінів та інших речовин сприяє апоптозу та інгібує апоптоз клітин пухлини, стимулюючи потенціал мітохондріальних мембран та блокуючи клітини, що діляться у фазі G1 їх поділ.

Члени так званого сімейства гена та білка Bcl-2 відповідають за регуляцію апоптозу (Bcl-2: В-клітинна лімфома 2), деякі з яких стимулюють загибель клітин (наприклад, BAX, BAK), а інші (наприклад, Bcl -X, Bcl-2, MCL1). Коли проапоптотичні та антиапоптотичні білки знаходяться в рівновазі, процес загибелі клітин в організмі працює належним чином, однак деякі інфіковані вірусом клітини та пухлини знаходять спосіб стимулювати антиапоптотичні процеси: вірус Епштейна-Барра, напр. кодує антиапоптотичний білок, подібний до Bcl-2, а деякі лейкемії та лімфоми збільшують власне вироблення Bcl-2 в організмі.


Інгібування гальмування апоптозу

Під час індукції апоптозу про- та антиапоптотичні білки взаємодіють між собою: домен BH3 проапоптотичних білків зв’язується з антиапоптотичними білками, тим самим запобігаючи їх інгібуванню апоптозу. Таким чином, домен BH3 стимулює загибель клітин, і дослідники наркотиків вже деякий час експериментують із розробкою BH-3-міметичного протипухлинного агента. Молекула-кандидат, розроблена зараз під керівництвом Андраша Котчі, має такий міметичний ефект BH-3 і, на відміну від попередніх препаратів зі схожими механізмами, досягає свого ефекту, не викликаючи побічних ефектів (молекула інгібітора Bcl-2 - венетоклакс - вже була затверджений FDA минулого року (дозвіл на лікування типу лейкемії). Крім того, новий препарат - його нинішня назва: S63845 - був показаний in vitro та in vivo в експериментах на тваринах як ефективний не тільки при лейкемії, але і при лімфомі, множинній мієломі та багатьох солідних пухлинах.

Як повідомляють András Kotschy et al. У статті Nature () існує ряд пухлин, у яких надмірно експресується білок MCL1 (мієлоїдно-клітинний лейкоз 1), який інгібує загибель клітин, наприклад гострий мієлоїдний лейкоз, В-клітинні лімфоми, Т-клітинні лімфоми, множинна мієлома, певні види раку молочної залози та недрібноклітинний рак легенів, однак жодної міметичної молекули BH-3 не розроблено для зв’язування з цим білком. протипухлинний ефект. S63845, розроблений Kotschy та співавт., Є першим селективним та, крім того, високопотужним інгібітором MCL1 з міметичним механізмом дії BH-3. S63845 зв'язується з людським білком MCL1 у двадцять разів більшою спорідненістю, ніж раніше розроблений інгібітор MCL1, A-1210477, і в тисячу разів ефективніший у знищенні пухлинних клітин; Ефективність може бути пов’язана, серед іншого, з тим, що S63845 не зв’язується з білками плазми крові і, отже, не знижує його концентрацію.


Широке вікно терапії

Питання побічних ефектів, як це зазвичай буває при протиракових методах лікування, також є фундаментальним тут. MCL1 відіграє важливу роль у виживанні гемопоетичних стовбурових клітин та кардіоміоцитів, тому важливо, щоб S63845 з набагато більшою спорідненістю зв'язувався з білками MCL1 у клітинах пухлини, ніж у нормальних клітинах тканини.

Дослідники продемонстрували ефект стимулювання апоптозу S63845 на різні клітинні лінії (мієлоїдний лейкоз, В-клітинні лімфоми, Т-клітинні лімфоми, множинна мієлома), включаючи множинні клітинні лінії мієломи, стійкі до попереднього лікування. Концентрації, що використовувались для цього, були в 100-1000 разів нижчими за концентрації, які вже пошкодили нормальні клітини-попередники.

S63845 також вивчався на клітинних лініях солідних пухлин і був продемонстрований як помірний ефективний сам по собі при деяких клітинних лініях раку молочної залози та меланоми, але при використанні у комбінації з інгібіторами тирозинкінази він викликав потужну цитотоксичну реакцію у багатьох твердих речовин типи пухлини.
Також препарат продемонстрував свою ефективність при різних моделях пухлин на тваринах.
Експериментальні тварини добре переносили ефективну дозу препарату, лише незначне зменшення чисельності деяких видів лейкоцитів, в той час як ніяких гістоморфологічних змін у внутрішніх органах не виявлено.

Підводячи підсумок, S63845 представляється високопотужним, селективним, маломолекулярним інгібітором MCL1, який вбиває пухлинні клітини в ефективній дозі, що залишає нормальні тканини недоторканими. Завдяки чудовим результатам in vitro та in vivo можна сподіватися, що клінічні випробування молекули розпочнуться пізніше цього року.


Казай Аніта д-р.
eLitMed.hu
21 лютого 2016 року.

(1) Керр, Дж. Ф. Р., Віллі, А. Х., і Каррі, А. Р. (1972). Апоптоз: основний біологічний феномен із широкими наслідками в кінетиці тканин. Британський журнал раку, 26 (4), 239–257.

(2) Kulcsár, G., Gaál, D., Kulcsár, P. I., Schulcz, Á. та Czömpöly, T. (2013), Суміш амінокислот та інших малих молекул, що містяться в сироватці крові, пригнічує ріст мишачих та людських пухлин in vivo. Int. J. Cancer, 132: 1213–1221. doi: 10.1002/ijc.27756

(3) Kotschy, András та ін. "Інгібітор MCL1 S63845 терпимий та ефективний у різних моделях раку." Nature 538.7626 (2016): 477-482.