Генеральний хірург, Національний автономний університет Гондурасу, Гондурас

* Листування: Моргенштерн-Каплан Дан
Електронна пошта: [електронна пошта захищена]

Дата прийому: 09 червня 2017 р, Дата прийняття: 31 липня 2017 р, Дата публікації: 05 серпня 2017 р

Анотація

Вступ: Рак молочної залози найчастіше зустрічається у жінок. Кожен п'ятий з цих пацієнтів має рецептор епідермального фактора росту людини типу 2 (HER2), який допомагає контролювати метаболізм молочної залози. Трастузумаб - це терапевтичний засіб для моноклональних антитіл, яке прагне бути першою лінією лікування раку молочної залози HER2+.

Мета: Для оцінки ефективності лікування трастузумабом, його комбінації з іншими терапіями раку молочної залози HER2 + та його несприятливих наслідків.

Матеріали і методи: Проведено систематичний огляд статей з оцінкою ефективності трастузумабу та його ефекту у пацієнтів з раком молочної залози HER2.+.

Результати: До огляду було включено 6 статей. Результати повідомляють про збільшення часу виживання без прогресування захворювання, зменшення розміру пухлин та побічні ефекти, які включають серцеву недостатність (кардіотоксичність), діарею, блювоту та ін.

Висновки: Через відсутність статей з високою методологічною якістю, результатів статей з хорошою методологією недостатньо, щоб рекомендувати Трастузумаб як альтернативну терапію, але вони припускають, що з подальшими дослідженнями в майбутньому буде корисним варіантом лікування раку молочної залози HER2+.

Ключові слова

Трастузумаб; Рак молочної залози; HER2; Моноклональні антитіла

Вступ

Рак молочної залози є найпоширенішим видом раку у жінок [1], зазвичай він зустрічається між 35 і 80 роками, представляючи більший ризик між 45 і 65 роками.

Рецептор епідермального фактора росту людини типу 2 (HER2) присутній у більшості клітин молочної залози та допомагає контролювати механізми росту, поділу та відновлення клітин молочної залози. У кожному п'ятому випадку раку молочної залози (20%) відбувається мутація гена, що продукує рецептор, і завдяки цій мутації ген HER2 надмірно експресується, що спричинює надмірну продукцію рецепторів. Через кількість рецепторів клітини молочної залози починають неконтрольовано розмножуватися і ділитися [2].

Ці випадки відомі як HER2-позитивний (або HER2 +) рак молочної залози, і порівняно з HER2-негативним, HER2 +, як правило, є більш агресивним, зростає швидше і, швидше за все, регресує. Крім того, вони менш чутливі до звичайних методів лікування раку та гормональної терапії [2], з цієї причини розпочато більше досліджень з розробки та затвердження нових та ефективних спеціалізованих методів лікування цього типу раку.

Трастузумаб [3,4] - це моноклональне антитіло, яке використовується для лікування раку молочної залози HER2 +. Трастузумаб приєднується до рецепторів HER2, активуючи В-лімфоцити, які розпізнають антитіла та атакують ракові клітини. Було проведено кілька досліджень, що оцінювали якість лікування цим препаратом та його поєднання з іншими методами лікування, такими як Лапатиніб [5-7] або Доцетаксел [8], але багато побічні ефекти цієї терапії залишаються невідомими, за деякими винятками ... Найважчим несприятливим ефектом трастузумабу є кардіотоксичність, крім інших ефектів, таких як легенева інфільтрація [9], головний біль, артралгія, втома, назофарингіт, діарея, печія та нудота, блювота, кашель та набряки, серед інших [4]. У випадках серйозних побічних ефектів, таких як кардіотоксичність, що представляється як серцева недостатність, лікування слід припинити та шукати іншу терапевтичну альтернативу.

В даний час лікування трастузумабом рекомендується лише при раку молочної залози високого ризику з HER2 +, у цих випадках сучасні рекомендації щодо лікування [10] рекомендують введення антрацикліну та таксанів у комбінації з 6 циклами трастузумабу (Фігура 1).

трастузумабу

Фігура 1: Шукати на діаграмі кількість статей, знайдених, включених та виключених.

Завдання цього огляду - відповісти на питання про ефективність лікування трастузумабом, а також про його комбінацію з іншими препаратами проти раку молочної залози HER2 + та про його несприятливі наслідки для пацієнтів із цим станом.

Матеріали і методи

Тип навчання

Був проведений систематичний огляд клінічних випробувань, спостережних досліджень та клінічних випадків, що оцінювали лікування трастузумабом.

Критерії включення

Усі оригінальні статті, які були клінічними випробуваннями, спостережними дослідженнями або повідомленнями про випадки, що оцінювали Трастузумаб як допоміжну терапію для лікування раку молочної залози HER2 +, будь-яку операцію, хіміотерапію або в поєднанні з іншим препаратом, були включені в огляд. Також були включені статті, що оцінюють несприятливі наслідки втручання трастузумабом.

Статті, які не відповідали цим критеріям після перевірки якості, не були у людей або не пройшли перевірку якості, були виключені.

Пошук публікацій та вимірювання якості

Автори здійснили пошук у таких базах даних: Pubmed, EBSCO, Scielo, Ovid і Cochrane, клінічні випробування, спостережні дослідження та клінічні випадки іспанською або англійською мовами, опубліковані з 2010 року в журналах, проіндексованих в каталозі NLM NCBI (Pubmed).

Вони були класифіковані за типом публікацій та мовою, і застосовано тест CASP (Програма навичок клінічної оцінки) Оксфордського університету [11]. Статті, які не пройшли тестування задовільно, були виключені з огляду.

Вилучення даних

Статті, включені до огляду, були розподілені порівну між усіма авторами для їх прочитання та вилучення результатів із статистичними даними, несприятливими наслідками та відповідними висновками для огляду.

Результати

Всього було ідентифіковано 20 статей, з яких 14 виключено, оскільки вони були оглядами, клінічними випробуваннями на тваринах, оскільки вони не пройшли тест CASP або тому, що вони не відповідають критеріям включення. Було проаналізовано шість статей, які відповідали всім критеріям включення та успішно пройшли тест CASP. Ці статті були 4 клінічними випробуваннями [6-8,12], 1 ретроспективним спостережним дослідженням [5] та одним повідомленням про випадки [9].

У розглянутих статтях застосовували трастузумаб у поєднанні з іншими препаратами або методами лікування раку молочної залози HER2 +, з них три - лапатиніб з трастузумабом [5-7], одна - хіміотерапію, антрацикліни та трастузумаб [12], а друга - пертузумаб, доцетаксел та Трастузумаб [8]. Крім того, для аналізу різних побічних ефектів (у даному випадку легеневої інфільтрації) було проаналізовано клінічний випадок [9] із лікарні General del Hospitalet у Барселоні, Іспанія.

До досліджуваних груп, які були включені в аналізовані статті, належали люди з раком молочної залози HER2 +, але у двох із них вони були на ранніх стадіях раку [6,12], троє оцінювали пацієнтів з метастазами [5,7,8] та одна - пацієнтам з нерезектабельним метастатичним раком [9].

Дослідження, що оцінювали комбіноване лікування трастузумабу з лапатинібом [5-7], повідомили, що комбінація цих двох препаратів призводить до збільшення часу без прогресування раку молочної залози HER2 + з метастазами на запущеній стадії на 3-5 місяців. В одному з цих досліджень [7] використовували варіант лапатинібу TM1 та повідомляли про збільшення часу виживання без прогресування захворювання на 6–9 місяців. Побічні ефекти включали діарею 2 ступеня, блювоту, гепатотоксичність, гіпоглікемію та нейтропенію.

Дослідження, що оцінювало використання трастузумабу з хіміотерапією та антрациклінами [12], повідомляло про смерть 348 із 3222 пацієнтів у дослідженні протягом 65 місяців із збільшенням часу виживання без прогресування захворювання після періоду лікування, крім зменшення розмірів при пухлинах ≤ 2 см. Єдиним побічним ефектом, про який повідомлялося, була серцева дисфункція, яка контролювалася за допомогою ліків.

Дослідження, що оцінювало ефективність комбінації трастузумабу з пертузумабом та доцетакселом у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози HER2 + [8], повідомляло про медіану 57 місяців виживання без прогресування захворювання порівняно з групою плацебо, з негативними серцевими ефектами, які контролюється іншими препаратами, без серйозних ускладнень.

Методологічна якість аналізованих досліджень

З 5 проаналізованих клінічних досліджень усі пройшли тест CASP для визначення їх методологічної якості, усі повідомили про використання інформованої згоди, схвалення комітетом з біоетики їхньої установи та практики відповідно до Гельсінської декларації [13]. Двоє [8,12] повідомили про сліпого у дослідженні, двоє повідомили про подвійне сліпе [5,7]. Лише один [6] повідомив про наявний конфлікт інтересів.

Обговорення

В огляд були включені 5322 пацієнти, які брали участь у аналізованих дослідженнях, які мали на меті оцінити ефективність трастузумабу в поєднанні з іншими різними методами лікування та його вплив на лікування раку молочної залози HER2 +, а також можливі несприятливі ефекти терапії цими засобами.

Після аналізу результатів досліджень, включених до огляду, ця оглядова стаття може запропонувати подальші клінічні випробування для підтвердження ефективності використання трастузумабу як допоміжного лікування раку молочної залози HER2 +, але не може рекомендувати його як альтернативне лікування. кількість статей, які відповідають критеріям включення до цього огляду та обмежений доступ до інших статей у базах даних та журналах.

Результати показують докази потенціалу трастузумабу як препарату для лікування цієї хвороби, найоптимальнішим методом лікування є його комбінація з пертузумабом та доцетакселом [8] для пацієнтів у запущених стадіях та з метастазами, з особливою обережністю щодо вторинних серцевих ефектів цих препаратів.

Для пацієнтів на початкових стадіях раку лікування, яке передбачає найбільше збільшення часу без прогресування захворювання, є комбінацією трастузумабу з хіміотерапією та антрациклінами [12], з невеликою кількістю побічних ефектів, які можна контролювати за допомогою ліків.

Лікування трастузумабом та лапатинібом [5-7], хоча і дає результати, що мають потенціал для ефективного лікування, має велику кількість побічних ефектів, які можуть спричинити постійні наслідки або навіть смерть пацієнта [6], тому цей огляд не може запропонувати лікування ця комбінація ліків.

Висновки

Трастузумаб - це препарат із високим терапевтичним потенціалом, і його застосування обмежується HER2 + раком молочної залози (з 3+ імуногістохімічними методами), раком молочної залози, діагностованим рано після операції, або як частина ад'ювантної схеми хіміотерапії.

Хоча існують дослідження щодо трастузумабу та його потенціалу як допоміжного лікування раку молочної залози HER2 +, переважна більшість статей не відповідає необхідним методологічним критеріям, щоб вважатись частиною цього огляду. Крім того, невелика кількість статей, які відповідають цим критеріям, мають унікальний ефект, отже, потрібні додаткові дослідження, щоб продемонструвати реальний та довгостроковий ефект цього лікування, а також довгострокові побічні ефекти, які мали пацієнти, які перебували під цим лікування.

Сильні сторони та обмеження огляду

Критерії включення та виключення цього систематичного огляду дозволяють показати статті, які справді дали значні результати для наукової спільноти. Але унікальні ефекти, показані в кожній рецензованій статті, ускладнюють узагальнення результатів та запобігають суттєвим висновкам щодо рекомендації лікування трастузумабом при раку молочної залози HER2.+.

Наслідки огляду

Для практики: Докази свідчать, що трастузумаб як допоміжна терапія цього типу раку має позитивні результати для пацієнтів із цим захворюванням, але неоднорідність результатів та відсутність статей з високою методологічною якістю не дозволяють рекомендувати терапію для цих пацієнтів.

Для дослідження: Для вичерпної оцінки трастузумабу як допоміжного лікування раку молочної залози HER2 рекомендується розробити більше клінічних досліджень з високою методологічною якістю, а також мета-аналізів.+.

Конфлікт інтересів

У цьому систематичному огляді жодним із авторів, залучених до його підготовки, немає конфлікту інтересів.

Фінансування

Статті, використані для цього огляду, що мали певну вартість, були придбані службою бібліотеки газет Університету Ануака, Мексика Норте.

Дякую

Автори дякують доктору Ірасемі Васкесу Ансельмо за керівництво ними у процесі підготовки даного огляду, а також Анжеліці Луна Мендоса, довідці з бібліотеки газет Університету Ануака Мексики Норте за допомогу в придбанні кількох статей, що використовуються в цей огляд.