Рекомендувати документи

парадигма

Медичний вісник 2013, 86 2): 69-78 www.orvtudert.ro

Нові парадигми в етіопатогенезі цукрового діабету 2 типу від матки до флори кишечника "Майбутнє не компенсує того, чого ви сумуєте сьогодні". (Альберт Швейцер) Моніка Сабо Університет медицини та фармації м. Тиргу-Муреш, клініка швидкої допомоги округу Тыргу-Муреш

Парадигма етіопатогенезу діабету зустрічається при 2-му типі: кишковому тракті кишкової флори

Нові парадигми в етіопатогенезі цукрового діабету 2 типу: від утроби до мікробіоти кишечника

В контексті пандемії діабету куноатеарея 2 типу є точною, а елементна етіопатогенність захворювання є по суті пріоритетом для профілактики та лікування захворювання. При остаточному обмані та відхиленні захворюваності на цукровий діабет, цукровий діабет виникає в присутності клітинної бета-версії, дотримуючись етіології багатофакторного розвитку плода. Scopul acestei представляють рецидив множинних та етіопатогенних елементів рецидиву у кінцевих деценів, включаючи зворотне захоплення інсуліну. Діабетики мають різнорідний тип 2 або більше, і в цьому випадку генотип і фенотип відрізняються. На сьогоднішній день 62 генетичні локусури викривають етіологію, проте явище епігенетичного внутрішньоутробного розвитку, поважного накопичення в cursul vieții par s a o o o putere predvitivă mai crescută. Гіперсекреція глюкагону, ожиріння та дисфункція жирової тканини, секреція інкретину, реабсорбція глюкози та ниркової функції, кишкова позаклітинна кишкова гіпотермія та, крім кінцевих нервів центральної нервової системи. Cuvinte cheie: цукровий діабет, підказка 2, епігенетична, інкретина

При пандемії діабету 2 типу важливо повністю зрозуміти точний патогенез захворювання, щоб встановити адекватну профілактику та лікування. В останні десятиліття було добре встановлено, що резистентність до інсуліну призведе до діабету лише за умови відмови бета-клітин та безлічі інших елементів. Метою вищезазначеної презентації є короткий огляд виникаючих множинних причин діабету 2 типу, крім інсулінорезистентності. Діабет 2 типу - це хвороба з великою неоднорідністю щодо генотипу та фенотипу. Зараз відомо 62 генетичні локуси, пов’язані з діабетом, але внутрішньоутробні та пізніші епігенетичні модифікації, мабуть, мають сильнішу прогностичну цінність. Гіперсекреція глюкагону, зниження рівня інкретину, ожиріння та неправильна робота жирової тканини, підвищена реабсорбція канальцевої глюкози, модифікована мікробіота кишечника та, можливо, зараз центральна нервова система, особливо гіпоталамус, відіграють дуже важливу роль в етіології діабету. Ключові слова: діабет 2 типу, епігенетика, інкретини

За останні два десятиліття цукровий діабет 2 типу став одним із найбільш вивчених та згадуваних захворювань і зумовлений вражаючим збільшенням

поширеність та пов'язаний з цим високий серцево-судинний ризик. За останні 12 років кількість хворих на цукровий діабет у всьому світі подвоїлася, і темпи зростання були набагато швидшими, ніж очікувалося. У той час як у 2000 році (коли у світі було 151 мільйон діабетиків) Міжнародна федерація діабету (IDF) прогнозувала до 2030 року 366 мільйонів діабетиків [31], це число вже було перевищено в 2013 році (в даний час 382 мільйони у всьому світі).

Доктор Моніка Сабо 540075 Тиргу-Муреш - вулиця Брадулуй 23А, Тиргу-Муреш Електронна пошта: [електронна пошта захищена]

1. Етіологічна роль генетичних та епігенетичних факторів 1.1. Генетика На відміну від моногенетичних форм, що вражають приблизно 1-2% хворих на цукровий діабет (у тому числі діабет молодих людей із початком зрілості), головним чином через мутації гена ядерного фактора гепатоцитів), цукровий діабет 2 типу генетично вважається хворобою. Генетичні фактори однозначно відіграють певну роль у розвитку діабету 2 типу. Це

фактор транскрипції численних генів. Кілька мутацій тісно пов'язані з розвитком діабету. Він регулює експресію гена проглюкагону і, таким чином, впливає на вироблення глюкагону, а також на гени, що беруть участь у виробленні інкретину [63]. Інші важливі сайти генів наведені в таблиці 1. Я хотів би виділити ген USP9X в хромосомі X, який кодує представників сімейства пептидаз C19. Інактивація X на це не впливає. Мутації також можуть спостерігатися при синдромі Тернера, розумовій відсталості. Гаплогрупа B мітохондріальних генів є відносно високою серед хворих на цукровий діабет, її значення невідоме, але вона звертає увагу на важливість зв'язку між генофондом мітохондрій та діабетом [10]. Таблиця 1. Деякі основні діабетогенні гени [10]: Мутація генів/поліморфізм Генетичний ефект

Інсуліновий рецептор, фактор транскрипції, що зв’язується з дією інсуліну

Зниження чутливості бета-клітин, фактор транскрипції, що регулює глюкагон, вироблення інкретину

Зниження ранньої секреції інсуліну, зменшення діацилгліцеролкінази, вироблення глюкокінази

MTNR1B, FADS1, DGKB, GCK

Аномальний метаболізм вільних жирних кислот

Відповідна реакція на глюкозу, ділянки генів, що впливають на потік К

KCNJ11, KCNQ1 АБО

Підвищена інсулінорезистентність, ожиріння

Транспорт Zn з бета-клітин, виробництво GLUT2

Гаплогрупа B мтДНК

Vassy et al. Досліджували прогностичну силу генних локусів для діабету на 3 моделях, лише з суттєвою прогностичною кореляцією генних мутацій, що впливають на комбіновану функцію бета-клітин [62]. 71

4. Кишкові гормони: етіологічна роль глюкагоноподібного пептиду GLP 1 В останнє десятиліття стало ясно, що кишковий тракт бере участь у метаболічних процесах не тільки через обробку їжі, травлення та всмоктування, але також через гормони кишечника, іннервація та кишкова флора. Сьогодні ми можемо говорити про кишково-головний або кишково-мозочно-печінковий шлях, де сигнали молекулярної та нервової системи надходять з кишечника до гіпоталамуса, а звідти ефекторні сигнали передаються до травної системи, печінки, підшлункової залози, шлунку. Вперше про інкретини згадують у 1902 р., Коли Бейліс припустив, що має існувати кишковий продукт, який збільшує секрецію підшлункової залози [3]. У 1932 р. La Barre пропонує назву інкретин, кишковий екстракт, що має гіпоглікемічну дію [36]. У 1965 році дослідження глюкозо-стимульованої секреції інсуліну показало, що глюкоза в роті 74

він має кращий інсуліностимулюючий ефект, ніж така ж кількість влитої глюкози [40,41]. У 1970 р. Було виділено інкагонін з глюкагоноподібною молекулою, що виробляється в кишкових L-клітинах, глюкагоноподібний петид (GLP-1) та кишковий гормон, званий шлунково-кишковим пептидом (GIP). Під впливом ферменту дипептидилпептиде 4 (DPP-4) GLP1 та GIP дуже швидко розкладаються, період напіввиведення становить 1-2 хвилини. GLP-1 зменшує секрецію глюкагону після їжі, збільшує вироблення інсуліну при гіперглікемії, збільшує транскрипцію гена інсуліну, стимулює проліферацію бета-клітин, зменшує спорожнення шлунка, зменшує апетит. Зниження рівня GLP-1 спостерігається на ранній фазі діабету 2 типу та резистентності бета-клітин до GIP [43, 21]. В останнє десятиліття велике сімейство інгібіторів DPP-4 (ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, лінагліптин, алогліптин) продавалося як пероральний препарат і незабаром стало препаратом другої лінії на додаток до терапії бігуанідами. Аналогові препарати інкретину коротшої та тривалої дії доступні у формі ін’єкцій для введення підшкірно, кілька разів на день (Exenatide-Byetta, Albiglutide), один раз (Liraglutide) або щотижня (Exenatide Bydureon) та один раз на місяць, залежно від складу.

5. Етіологічна роль глюкагону при цукровому діабеті 2 типу. Альфа-клітини островів Лангерганса також мають ненормальну функцію. Цілком ймовірно, що відносно знижений вміст бета-клітин у порівнянні з альфа-клітинами знижує глюкозозалежну адекватну функцію альфа-клітин через змінений паракрин клітинних клітин та прямий ефект, що призводить до непропорційно підвищеного рівня глюкагону, що підвищує печінковий глюконеогенез. Знижений ефект інкретину також призводить до збільшення рівня глюкагону [61,4]. Проводиться кілька клінічних досліджень III фази, спрямованих на зменшення ефекту глюкагону.

6. Етіологічна роль нирки. Нирка зазвичай становить приблизно Він поглинає 80180 г глюкози на день, припускаючи середньодобову фільтровану сечу 180 л та середній рівень глюкози в крові 100 мг/дл. 90% цього поглинається котранспортером 2 натрію-глюкози високої ємності (SGLT2) a

на рівні проксимальних трубчастих канальців, додатково 10% за допомогою транспортера SGLT1 на рівні петлі Генле. При діабеті збільшується максимальна канальцева реабсорбційна здатність глюкози, межа реабсорбції буде приблизно на 30-40 мг/дл більше. Це пов’язано з підвищеною продукцією SGLT2, спричиненою неадекватним клітинним метаболізмом глюкози [45]. Найновіше сімейство препаратів для лікування діабету, інгібітори SGLT2 (дапагліфлозин, канагліфлозин та ін.), Відрізняються незалежною від інсуліну гіпоглікемією, м’якою вагою та зниженням артеріального тиску.

який демонструє, що інсулін є потужним пригнічувачем апетиту [50]. Магнітно-резонансна томографія продемонструвала, що паравентрикулярні та вентромедіальні ядра (центри насичення) активуються при поглинанні глюкози, ця активація затримується у осіб із надмірною вагою [46]. В центральній нервовій системі вплив інсуліну дуже різноманітний: він впливає на споживання їжі (у мавп пряма внутрішньомозкова інфузія інсуліну призвела до зменшення споживання їжі та втрати ваги), енергетичного балансу, поділу клітин, симпатичної активності та гедоністичної харчової поведінки [ 7]. Численні дослідження показали, що він також відіграє роль у поліпшенні когнітивних функцій [26]. Покращення пам’яті та уваги вперше спостерігалося у зв’язку з експериментами з інтраназальним введенням інсуліну.

Види лактобактерій асоціюються з нормальною вагою. Було помічено, що кишкова флора особини з надмірною вагою інгібує фактор інгібування ліпорптейн-ліпази (FIAF). У нокаутованих мишей FIAF ожиріння втричі перевищувало зміну ваги, яке спостерігалося у звичайних мишей, сприяючи засвоєнню жиру, змінюючи концентрацію жовчних кислот [22]. Кишкова флора особин діабету 2 типу також відрізняється від флори осіб, які не хворіють на цукровий діабет, причому балансування Firmicutis Bacteroidetes є домінуючим. Частка перших значно зменшується, тоді як частка останніх зростає порівняно з контрольною групою. Штам Betaproteobacteria також дуже широко розповсюджений серед діабетиків, і його кількість позитивно корелює з рівнем глюкози в крові [38].

Резюме З вищесказаного також видно, що діабет 2 типу - це хвороба нескінченно складної етіології, при якій дисфункція бета-клітин та резистентність до інсуліну є лише вершиною айсберга. Оскільки ефективний контроль за хворобою означає профілактику, важливо знати внутрішньоутробні та подальші епігенетичні ефекти, щоб впливати на них. Нервова система відіграє центральну роль у розвитку метаболізму глюкози. Зараз проводиться уточнення ролі кишкового тракту за допомогою більш точного розуміння впливу як кишкових гормонів, так і кишкової флори. Цей широкий спектр етіопатогенетики пропонує можливість розробити нові методи лікування на найближче майбутнє.