Що призводить до того, що деякі мутації викликають захворювання в одному геномі, а мають благотворний вплив на інший? Пояснювальна стаття "Природа" звертає увагу на той факт, що складність є важливою властивістю геному.
Дослідники з Медичної школи університету Дюка та Гарвардської медичної школи виявили механізм, який пояснює, що існують мутації, які викликають захворювання в одному геномі, а мають сприятливу дію на інший організм. Ніколас Кацаніс - провідний автор та колеги тисячі мутацій, що викликають захворювання людей, порівнювались з аналоговими послідовностями ДНК від 100 видів тварин. Як було продемонстровано в їх Ідентифікації придушення цис мутацій захворювання людини шляхом порівняльної геноміки, мутації, які викликають важкі захворювання у людей, можуть бути доброякісними у тварин.
Як каже Кацаніс, директор клітинної біології Центру моделювання хвороб людини Дьюка, це спостереження в основному відповідає нашим попереднім знанням, але явище настільки велике, що генетики, безперечно, хотіли знайти пояснення цій очевидній таємниці. Це пояснюється тим, що дослідники придумали безліч прикладів, коли цілі види мали страждати серйозною хворобою, а не насолоджуватися прекрасним здоров’ям. Тобто, додає Кацаніс, якщо ми дізнаємося, як тварини уникають руйнівних наслідків важких генетичних мутацій, ми можемо також досягти значного прогресу в лікуванні людей.
Спочатку дослідники розглянули гіпотезу, що для багатьох мутацій може існувати буферний механізм, тобто інша мутація, яка захищає тварину від згубних наслідків патогенної мутації. Функцію цього буферного механізму можна уявити двояко: приглушення захворювання може бути спричинене іншою мутацією того самого гена або "ефектом захисного щита" багатьох дрібних генетичних змін, розкиданих по всьому геному.
Клітинний біолог додає: згідно з теорією еволюції, такий захисний щит повинен існувати, але до цього часу ми не уявляли, як він може працювати; проте зараз ми маємо принаймні часткове пояснення.
Дослідники вивчали мутації міссенції, що викликають хвороби, коли один амінокислотний кодон змінюється на кодон, що кодує іншу амінокислоту, тобто зміни ДНК, де обмін нуклеотидів викликає зміну амінокислоти і призводить до захворювання у людей. Зміни послідовностей амінокислот, які завжди відбуваються одночасно з патогенними мутаціями, також нанесені на карту, що робить їх, швидше за все, грати захисну роль. Якщо вид втратив ці зміни «послідовника» під час еволюції, йому також довелося позбутися мутації, інакше він вимер.
Для перевірки гіпотези дослідники використовували молекулярні засоби для виявлення місць можливих подальших змін амінокислот. Спочатку були створені мутантні білки, які не функціонували або не працювали, а потім, після подальших модифікацій, були виявлені модифікації, при яких функція була відновлена. Як виявилося, протидіяти ефекту мутацій можна шляхом створення єдиної іншої мутації в межах того самого гена.
Як результат розвитку синтетичної біології та інженерії геномів, зараз дослідники впроваджують сотні мутацій людини в геноми інших видів для вивчення їх впливу та розробки нових препаратів, продовжує Кацаніс. Однак цей підхід може також призвести до серйозних помилок, оскільки зміна функції білка внаслідок мутації може залежати від ширшого контексту, який надає геном людини, попереджає клітинний біолог, додаючи, що ми нарешті можемо по-справжньому оцінити фундаментальну складність людини геном і геном загалом. Раніше ми просто оцінили ефект мутацій і ми вважали, що зміни були поганими, і було б добре, якщо б не відбулася мутація - але сьогодні виявилося, що все це набагато складніше. На наших сучасних комп’ютерах ми вже можемо розрахувати ефект мутацій, беручи до уваги весь геном. Все це призведе до вдосконалення клінічної практики, зазначає Кацаніс.
Інший автор дослідження, Шаміль Суняєв, лікар Гарвардської медичної школи, заявив у заяві результатів, що їх дослідження є хорошим прикладом корисності порівняльної геноміки та еволюційних моделей у медичних дослідженнях, але також демонструє, що дані, зібрані медичними генетиками, можуть бути вони можуть допомогти нам краще зрозуміти еволюцію. На додаток до медицини та еволюційних досліджень було б корисно пролити світло на біохімічні механізми, відповідальні за взаємодію між мутаціями, сказав медичний генетик.