Медичний університет Ольгунна "Маріана Грахалес Коелло"

моногенного ожиріння

Класифікація моногенного ожиріння.

Класифікація моногенетичного ожиріння

Педро Енріке Мігель Сока 1, Леонор Аманда Круз Ладж 2, Мілдре Марна Марреро Ідальго 3, Летисія Москведа Батіста 4, Луз Марна Перес Лупес 5

1 фахівець другого ступеня з біохімії. Відділ фізіологічних наук. Медичний університет Ольгунна "Маріана Грахалес Коелло"

2 Випускник біології. Доцент кафедри біологічних агентів. Відділ морфологічних наук. Медичний університет Ольгунна "Маріана Грахалес Коелло"

3 Фізіолог. Відділ фізіологічних наук. Медичний університет Ольгунна "Маріана Грахалес Коелло"

4 Мешканець біохімії. Відділ фізіологічних наук. Медичний університет Ольгунна "Маріана Грахалес Коелло"

5 асистент. Ступінь медсестер. Факультет медсестер.

Ожиріння є хронічним багатофакторним захворюванням через позитивний енергетичний баланс, де гени відіграють схильну роль. Його можна класифікувати як моногенний несиндромний, моногенний синдром та полігенне ожиріння. Моногенне ожиріння було описано в цьому огляді через його важливість для розуміння молекулярних механізмів загальних форм ожиріння та для розробки нових препаратів. Наголошено на генетичних та молекулярних аспектах моногенного ожиріння.

Ключові слова: гени, моногенне ожиріння.

Ожиріння - це хронічне багатофакторне захворювання, зумовлене позитивним енергетичним балансом, в якому гени відіграють роль схильності. Ожиріння класифікується як несиндромне моногенетичне, синдромне моногенетичне та полігенетичне. У цьому огляді було описано моногенетичне ожиріння через його важливість розуміння молекулярних механізмів найпоширеніших видів ожиріння, а також розробки нових препаратів.

Ключові слова: гени, моногенетичне ожиріння.

ВСТУП

Ожиріння стало серйозною проблемою охорони здоров'я у всьому світі завдяки тісній взаємодії з основними причинами захворюваності та смертності в промислово розвинутих країнах та країнах, що розвиваються Ця хвороба є складним метаболічним розладом, який часто асоціюється із цукровим діабетом 2 типу (СД-2), гіпертонічною хворобою (ІТС), ішемічною хворобою серця, тромбозами, дисліпідеміями, жовчнокам’яною хворобою, стеатозом печінки, апное печінки. Сон, ендометрій Дисфункції та рак 2 .

Ожиріння фенотипово виражається дуже неоднорідно, з дуже різноманітними молекулярними механізмами 3. Визнано роль екологічних, поведінкових та соціально-економічних факторів у людей з різною сприйнятливістю 3. Наукові дані вказують на те, що генетичні фактори беруть участь у розвитку ожиріння приблизно в 30% - 40% випадків, причому не тільки в моногенних формах, а й у загальному ожирінні 4. На жаль, хоча за останні роки генетичні знання зросли, генетичний контроль поширених форм ожиріння у людей недостатньо зрозумілий 4 .

В даний час внесок генетичних факторів у цей стан можна резюмувати в 3:

-Прості мутації сприяють розвитку рідкісного, важкого, моногенного ожиріння з дитинством.

-Деякі генетичні варіанти взаємодіють із середовищем високого ризику при загальному ожирінні; тобто полігенне ожиріння. У цих випадках кожен ген сприйнятливості мав би лише незначний вплив на масу тіла, і його внесок є значним, коли існують схильні фактори зовнішнього середовища для його фенотипової експресії, такі як переїдання та зниження фізичної активності.

Ці знання важливі для розробки та виробництва нових препаратів проти ожиріння, багато на ранніх стадіях розвитку 5. З дескрипторами ожиріння та генами було виявлено 634 повнотекстових посилань, опублікованих у базі даних EBSCO. У цьому огляді було наголошено на моногенному ожирінні - темі, щодо якої мало обговорюється в науковій літературі. Будуть описані молекулярні та генетичні аспекти двох варіантів моногенного ожиріння, несиндромного та синдромного.

Класи ожиріння

Ожиріння - це різнорідний багатофакторний стан, спричинений змінами декількох генів, кожен з яких має адитивний та частковий ефект. Схема успадкування є складною, і фактори навколишнього середовища відіграють важливу роль у сприянні або затримці його розвитку 6. Визначення сприйнятливості до генів та їх варіантів вимагає різних методологічних підходів 6 .

За генетичною етіологією його класифікують на три основні категорії: моногенний, синдромний та полігенний. Виявлення його генетичних причин, ймовірно, забезпечить основу для розробки нових терапевтичних засобів та для персональної профілактики цього стану 6 .

Генетика захворювання є складною і варіюється від моногенних та синдромних моделей ожиріння до найбільш частих багатофакторних та полігенних форм. Походження одного дисфункціонального гена (моногенне ожиріння) являє собою невелику кількість важких випадків, які виникають у дитячому віці та супроводжуються різними нейроендокринними, порушеннями розвитку та поведінки. Дотепер гени, причетні до моногенного ожиріння, призначені для лептину, рецептора лептину, про-опіомеланокортину (POMC) та меланокортиновий рецептор 4 (MC4R), з центральною роллю в шляху гіпоталамусу меланокортин/лептин і в регуляції нормального енергетичного гомеостазу у людини. Ці гени підкоряються класичним законам Менделя і були виявлені приблизно в 200 випадках 7 .

Ожиріння, пов’язане з MC4R це найпоширеніший тип важкого моногенного ожиріння в дитячому віці та на ранніх стадіях. Для цих дітей характерне збільшення зросту, маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ), нежирної маси та маси жиру, а також значне збільшення мінеральної щільності кісток. Прискорений лінійний ріст вважається наслідком ранньої гіперінсулінемії 7 .

Зміни, спричинені одиночними мутантними генами, демонструють чотири прості менделівські схеми успадкування: аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний, Х-зв’язаний домінант та Х-зв’язаний рецесивний. Домінантні риси або ознаки виражаються в гетерозиготних, гомозиготних або гемізиготних, а рецесивні ознаки виражаються в гомозиготних, але мовчазні в гетерозиготних 9 .

Моногенні форми ожиріння

Мутації в генах, що кодують білки з ймовірною роллю в регуляції апетиту, відповідальні за менделівські розлади, при яких ожиріння є найбільш очевидним фенотипом. З'ясування причин деяких з цих форм моногенного ожиріння допомогло клонуванню низки генів ожиріння, особливо тих, що кодують лептин, рецептор лептину (LEPR), карбоксипептидазу Е (відповідальну за переробку прогормональних проміжних продуктів, таких як як проінсулін) і білок агуті 10 .

Генетичні маніпуляції також встановили життєво важливу регуляторну роль таких молекул, як рецептор меланокортину 4 (MC4R), важливий у шляху меланокортину. Ці відкриття продовжились з ідентифікацією рідкісних моногенних рецесивних форм ожиріння у людей, спричинених мутаціями генів, що кодують лептин, LEPR, прогормон-конвертазу 1 (ендопептидазу, що бере участь у переробці таких гормонів, як інсулін та POMC) та POMC., ті, що в сукупності викликають фенотип із надмірним споживанням їжі стосовно витрат енергії 10 .

Ключова роль лептину в деяких моногенних формах ожиріння заснована на ефекті заміщення лептину у дитини з ожирінням з вродженим дефіцитом гормону, якому введення лептину повернуло ожиріння. Стійкість до лептину може бути важливою нейрохімічною причиною ожиріння, високий рівень цього гормону корелює із збільшенням ваги протягом тривалих періодів часу 11 .

На відміну від цього, найбільш часті домінантні вегетативні форми ожиріння викликані мутаціями гена, що кодує MC4R 10. Дефіцит MC4R він є найпоширенішою причиною моногенного ожиріння, що спостерігається у 1–6% осіб із ожирінням, з переважанням тяжких та ранніх випадків. У дітей мутації цього гена корелюють зі ступенем ожиріння та гіперфагією, але він зникає у дорослих носіїв, фенотипово не відрізняючись від носіїв ожиріння.

Характерне відчуття сильного голоду в дитинстві у пацієнтів з дефіцитом MC4R він ослаблюється в підлітковому віці, і рівні гіперінсулінемії стають менш помітними. Цікаво, що миші з дефіцитом MC4R вони не гіперфагічні, коли їх годують дієтами з низьким вмістом жиру, тоді як гіперфагія спостерігається при введенні дієт, багатих ліпідами, що вказує на те, що відбувається взаємодія генів і середовища. Хоча їх важко оцінити у людей, ці впливи на довкілля на гени, що беруть участь у контролі споживання їжі, можуть пояснити збільшення ожиріння серед дітей у останні роки 13. Видалення MC4R в геномі миші це спричиняє ожиріння у дорослих, гіперфагію та репродуктивні труднощі. Добровільні вправи затримують настання моногенного ожиріння у гризунів 13. За допомогою технології ДНК вдалося ідентифікувати серію ожирінь моногенного типу у експериментальних тварин 14 .

Механізми, що відповідають за накопичення надлишкового жиру при цих формах ожиріння, невідомі, хоча відомо, що вони поділяють деякі патофізіологічні факти, подібні до генетичних форм ожиріння у мишей. Важливі гени поширених форм ожиріння невідомі 14. У сьомому перегляді карти людського ожиріння опубліковано 47 випадків моногенного ожиріння, 24 випадки менделівських змін та 115 різних локусів, які можуть бути причетні до полігенного ожиріння; карта ожиріння вказує, що, крім Y-хромосоми, є потенційні гени-кандидати у всіх хромосомах 14. Локуси цих генів частково ідентифіковані, але мутації та поліморфізми, що викликають ожиріння, невідомі.

Гени, що беруть участь у транскрипційній регуляції адипоцитів і в метаболічних шляхах ліпогенезу та ліполізу, а також гени, що кодують білки, що беруть участь у синтезі численних гормонів і в трансдукції гормональних сигналів, пов’язаних з цими шляхами, є кандидатами, що беруть участь при ожирінні. Цікаво відзначити, що деякі гени-кандидати, які беруть участь в етіології ожиріння, присутні в хромосомах 2, 10, 11 і 20, близькі до генів лептину та про-опіомеланокортину, білка агуті, фактора транскрипції CEBP (CAAT послідовність, що зв’язує білок) - ген, пов’язаний з диференціацією жирової тканини - та аденозиндезамінази 14 .

Деякі гени беруть участь в ожирінні, яке в поєднанні з навколишнім середовищем призводить до ожиріння. Іншими словами, ця патологія в більшості випадків є полігенним захворюванням, при якому різні генетичні поліморфізми завдяки взаємодії з навколишнім середовищем спричиняють надмірне відкладення жиру в організмі 14. Тому дуже ймовірно, що існує не один тип ожиріння, а кілька генотипів із подібними фенотипами. Серед генів, що беруть участь в етіології ожиріння, є метаболічні гени, гени, що кодують пептиди, що контролюють сигнали голоду та ситості, гени, що регулюють витрати енергії, і гени, що регулюють ріст і диференціацію адипоцитів 14 .

На сьогодні описано менше 200 випадків ожиріння людини внаслідок мутацій одного гена, хоча кількість випадків, ймовірно, значно зросте: lepr, pomc, psck1, sim1, crhr2, lep, crhr1, mc4r, mc3r та gpr24 15. Генетичний скринінг на ожиріння був зосереджений на виявленні специфічних генних мутацій у людей, що страждають ожирінням, з найвищим рівнем успіху у випадках із раннім початком захворювання 15. Крім того, відомо 48 локусів, пов’язаних з менделівськими синдромами при ожирінні людини, коли один із клінічних проявів був нанесений на карту у певному регіоні, з ідентифікацією причинних або сильних генів-кандидатів, які становлять принаймні 5% випадків ожиріння, хоча його значення, ймовірно, зростатиме з розвитком кращих програм скринінгу 15 .

Особи, які страждають від синдромів Менделівського ожиріння або простих генних розладів, представляють лише незначну частину популяції ожиріння, і вони не можуть пояснити масштаби цієї проблеми. Ожиріння - це складний багатофакторний фенотип, міжособистісна варіація якого залежить від дії декількох генів та факторів навколишнього середовища 15 .

Несиндромне ожиріння

Несиндромне моногенне ожиріння спричинене змінами простих генів, але на відміну від синдромного ожиріння воно не виробляє характерних фенотипів. Поширеність ожиріння зумовлена ​​зміною впливу факторів навколишнього середовища, зменшенням фізичної активності та збільшенням доступності та зменшенням витрат на їжу 16. Генетичні дослідження показали, що мутації можуть призвести до ожиріння у людей і що гени впливають на харчову поведінку виду 16. Дослідження в однояйцевих близнюків показало, що генетичні відмінності сприяють неоднорідності реакції на надмірне споживання калорій 17 .

Дослідження як на людях, так і на тваринах дають вагомі докази того, що природні алелі мають важливий вплив на реакцію на фізичні вправи та дієту, хоча мало відомо про внесок генів, дієти та фізичних вправ у ризик ожиріння у людей 19. У таблиці I узагальнено деякі гени, що беруть участь у ожирінні.

Таблиця I: Деякі гени, пов’язані з ожирінням