Плацебо-контрольовані дослідження чітко продемонстрували, що зидовудин (ретровір) при пізній стадії ВІЛ-інфекції уповільнює прогресування захворювання та затримує настання смерті. Однак корисність лікування зидовудином при безсимптомних інфекціях досі не продемонстрована, хоча в принципі це було б виправдано через дуже швидку реплікацію вірусу (див. AH 9/1).
Найбільш рання стадія захворювання на ВІЛ, під час первинного зараження, реплікація ВІЛ дуже швидка і пов’язана з поширенням вірусу в лімфоїдній системі. Ця стадія супроводжується гострим ретровірусним синдромом у 50-80% пацієнтів. Автори дослідили, чи раннє лікування первинної ВІЛ-інфекції зидовудином має сприятливий вплив на подальший перебіг захворювання на ВІЛ. Дослідження проводилось у багатоінституційному, багатоцентровому, рандомізованому, контрольованому плацебо форматі. Ефект раннього лікування зидовудином оцінювали на основі клінічного стану та розвитку імунологічних та вірусологічних маркерів.

контрольоване

У дослідження було включено 77 пацієнтів віком від 18 років. Лікування проводили лише пацієнтам, у яких розвинувся гострий ретровірусний синдром і які піддавалися ВІЛ-інфекції протягом попередніх 3 місяців. Найпоширенішими симптомами гострого ретровірусного синдрому були лихоманка (96%), висип (67%), головний біль (61%), нездужання (61%) та млявість (61%). Критерієм участі у дослідженні була виявленість антигену p24 під час гострої стадії з негативністю антитіл або низьким титром антитіл та невизначеними результатами вестерн-блот. Подальші візити згодом підтвердили сероконверсію методом ІФА та Вестерн-блот.

77 пацієнтів проходили лікування в 27 закладах охорони здоров’я у 8 країнах. Пацієнтів рандомізували для прийому 2 зидовудину (250 мг двічі на день) та 38 плацебо. Тривалість гострого ретровірусного синдрому становила 27,0 ± 3,3 доби у групі, яка отримувала лікування, та 35,4 ± 5,5 днів у групі плацебо. це був день. Дослідження було розраховане на тривалість шести місяців: 34 пацієнти з групи зидовудину та 29 пацієнтів із групи плацебо насправді проводили це дослідження, а інші пацієнти отримували їх на їх прохання (10 пацієнтів) або відносно рідко (4 пацієнти) лікування доводилося припиняти через розвиток ускладнень. Після припинення лікування пацієнтів перевіряли спочатку кожні два тижні, а потім кожні три місяці протягом останніх двох років, і 19 пацієнтів повинні були лікуватися зидовудином у цей період. Десять пацієнтів у групі плацебо мали низький рівень клітин CD4 + та/або антигенемію р24 (5 пацієнтів), розвиток опортуністичних інфекцій (2 пацієнти) або серйозну втрату ваги (1 пацієнт), або За бажанням пацієнта, 2 пацієнти повинні були розпочати лікування зидовудином. 9 пацієнтам у групі зидовудину довелося продовжувати або перезапустити терапію зидовудином протягом періоду спостереження через низький рівень клітин CD4 + та/або антигенемії р24 (7 пацієнтів) або на прохання пацієнта.).

Після першого прояву симптомів лікування починали в середньому 23,9 дня у групі, яка отримувала зидовудин, і 26,6 доби у групі плацебо. У 43 пацієнтів тривалість симптоматичного періоду можна було визначити після початку терапії, яка не відрізнялася між групою зидовудину (15,0 ± 4,1 доби) та групою плацебо (15,8 ± 3,6 дня).
Протягом періоду спостереження 1 пацієнт у групі зидовудину та 7 пацієнтів у групі плацебо перенесли опортуністичні інфекції, а останні 7 - у цей період. У групи зидовудину розвинулася волосиста лейкоплакія, а у 4 пацієнтів групи плацебо - кандидоз ротової порожнини, у 2 - зоостер оперізуючого герпесу та у 1 - волосиста лейкоплакія. Різниця у захворюваності на умовно-патогенні інфекції між цими двома групами була сильно суттєвою (р = 0,009).

Кількість CD4-клітин також відрізнялася при застосуванні зидовудину та у групах плацебо. На початковому рівні у першої групи було менше клітин CD4 +, ніж у другої. Протягом перших шести місяців лікування група зидовудину демонструвала тенденцію до зростання кількості клітин CD4 на 8-98 клітин/мл на місяць, тоді як група плацебо демонструвала зменшення кількості клітин CD4 + на 12 клітин/мл на місяць. Після закінчення лікування в обох групах Кількість клітин CD4 + зменшилася з тією ж швидкістю.
Рівні антигену р24 у плазмі та РНК ВІЛ-1 у плазмі крові також контролювали у 17 пацієнтів, проте суттєвої різниці у розвитку двох параметрів між двома групами не спостерігалося. Резистентність до зидовудину була виявлена ​​у 6 пацієнтів до лікування, і нових стійких штамів під час лікування не спостерігалось.

Побічні реакції на зидовудин були порівняно рідкісними: 2 пацієнти припинили нудоту і 1 - через нейтропенію.

Обговорення
Новий англ. Дж. Згідно з редакційним документом, що супроводжує оригінальне повідомлення (Девід Д. Хо: Пора рано і енергійно напасти на ВІЛ, NEJM 333, 450, 1995), кілька нових наукових відкриттів та розширення терапевтичних можливостей це виправдовують. -інфіковані люди якомога раніше.
а) Протягом останніх кількох років було доведено, що щойно заражені люди мають відносно однорідну популяцію ВІЛ-1. Це т. Зв. можна пояснити ефектом вузького місця: під час інфікування лише вибрана частина вірусів зараженого партнера передається іншому партнеру. Варіанти, які вже є стійкими до різних лікарських засобів, навряд чи часто трапляються в цій однорідній популяції.

б) ВІЛ дуже швидко і постійно розмножується в організмі. Щодня в середньому виробляється 2 мільярди частинок ВІЛ, а за 10 років типової ВІЛ-інфекції виробляється майже 10 трильйонів вірусів. Оскільки рівень мутації ферменту зворотної транскриптази ВІЛ становить 1: 1000-1: 10000 на основу, очікується, що різні варіанти вірусу будуть утворюватися дуже швидко. Неважко довести, що мутації виникають у всіх положеннях генома ВІЛ довжиною 10 Кб через кілька років, і подвійні мутації не рідкість. Оскільки вірус може стати стійким до монотерапії навіть після того, як відбувається одна мутація, ефективне лікування може бути лише тим, що змушує вірус мутувати в декількох місцях в одному вірусному геномі. Цього можна досягти лише спільним використанням декількох ефективних противірусних засобів.

Згідно з нашими новішими знаннями, протягом місячного періоду первинної інфекції, приблизно виробляється така ж кількість вірусів, як і в роки безсимптомного періоду разом. Таким чином, лікування зидовудином протягом періоду сероконверсії має мати більший ефект, ніж лікування безсимптомним періодом. Це пояснює, чому лікування зидовудином протягом безсимптомного періоду зазвичай призводить до негативного результату, більше не продовжуючи безсимптомного періоду або збільшуючи виживання, ніж терапія зидовудином, розпочата порівняно пізно. Про це свідчить т. Зв. Результати дослідження Concorde та останні дані Volberding et al., Опубліковані в тому ж номері NEJM (333, 401, 1995). Навпаки, Кінлох-де Лоес виявив, що лікування зидовудином протягом періоду сероконверсії виявилося ефективним.