лікування

Багатоцентрове трансляційне дослідження, в якому брали участь дослідники з U703 CIBERER у лікарні Сан-Хуан де Ду в Барселоні, продемонструвало потенціал амінокислоти L-серину в якості дієтичної добавки - для поліпшення функції нейронів у пацієнта з мутацією глутаматних рецепторів, пов’язаною з атиповим синдромом Ретта з важкою енцефалопатією.

Це дослідження під керівництвом Ксав'єр Альтафай (IDIBELL Neuropharmacology and Pain Group) та Ангели Гарсія Казорла (U703) та опублікована в журналі Наукова сигналізація, відкрити нову спектр терапевтичних варіантів для пацієнтів з мутаціями, що впливають на глутаматергічну нейромедіацію. У роботі також брали участь дослідники лікарні Clínic-IDIBAPS, Університету Барселони (UB), Університету Віка (UVic), лікарні Sant Pau та Commissariat à l'Énergie Atomique (Франція).

Пацієнти з Атиповий синдром Ретта показати змінений нейрональний, руховий, когнітивний та соціальний розвиток. Пацієнт, який був предметом цього дослідження, є носієм мутації гена GRIN2B, який кодує субодиницю рецепторів глутамату типу NMDA, що називається GluN2B. "Наша дослідницька група спеціалізується на вивченні цих рецепторів, які у фізіологічних умовах пов'язані з процесами навчання, пам'яті, нейророзвитку та пластичності нейронів і є головними діючими особами в передачі збудження та функції нейронів", пояснює д-р Альтафай.

Лікарня U703 CIBERER-Sant Joan de Déu (HSJD) та група доктора Альтафажа розпочали дослідження з визначення впливу цієї мутації GRIN2B на клінічні прояви пацієнта. Щоб з’ясувати це, вони оточили себе експертами в галузі структурної хімії (Дра. Олівелла, УВік) та біофізики (Доктор Сото, У.Б.). Багатопрофільне дослідження встановило, що проста зміна однієї амінокислоти (отримані з мутації в GRIN2B) викликали a різке зменшення функціональності NMDA-подібні рецептори глутамату. З цими результатами група доктора Альтафая розпочала другий етап клітинних, фізіологічних та біохімічних досліджень за участю команд доктора Карлеса Сіндреу (UB), що дозволило їм визначити набір нейрональних змін, похідних від гіпофункціональності мутованих рецепторів.

"З огляду на ці експериментальні докази, ми висуваємо дуже прості міркування, які в той же час були успішними", пояснює доктор Альтафадж. "Оскільки мутація рецепторів викликає меншу активність, ми повинні набирати їх більш стійким способом. Виконання гомології з воротами, які відкриваються (рецептор глутамату) і пропускають кальцій (необхідний для функції нейронів), якщо мутація GRIN2B робить ці двері відчиняються недостатньо, їх доведеться відкривати частіше і таким чином компенсувати дефект. І ось як ми оцінюємо ефект від D-серин (коагоніст цих рецепторів, що сприяє їх розкриттю), який змінила частину змін викликані мутацією GRIN2B ".

Введення D-серину має певну токсичність для гризунів, але його L-сериновий стереоізотоп - це природна амінокислота, що міститься в різних продуктах харчування. хронічні добавки порошку L-серину до дієти пацієнта (що призвело до підвищення рівня D-серину) супроводжувалося помітним поліпшенням рухових та комунікативних навичок пацієнта.

Це пілотне дослідження отримує величезний інтерес з боку сімей з дітьми з мутаціями генів GRIN ("GRINпатії"), а ініціатива, координована доктором Альтафаєм, завербувала 10% пацієнтів з GRINпатіями у всьому світі. Разом з функціональними дослідженнями та оцінкою нових додаткових терапевтичних стратегій, група, яку координує доктор Альтафай, підтримує сім'ї та європейське клінічне співтовариство, підвищуючи обізнаність про цю нейропедіатричну хворобу меншості.

Перспективне лікування без побічних ефектів

Дійсно, еволюція пацієнта здійснюється Ангели Гарсія-Казорла Y Анна Лопес (U703 CIBERER-HSJD), показує, що дієтичні добавки з L-серином пов’язані з дуже значні вдосконалення в симптоматиці, як руховій, так і когнітивній. "Пацієнтка здатна розвивати основні, але немислимі рухові завдання на початку дієтичної добавки, 17 місяців тому. Можна сказати, що вона пов'язана із зовнішнім світом, який її оточує, і це є критичним і необхідним кроком для встановлення нові нейронні зв’язки ", - описує доктор Альтафадж.

Дослідники розсудливий, але одночасно оптимістичний: "результати, які ми спостерігаємо у пацієнта через півтора року, є дуже багатообіцяючими, і ми сподіваємось, що воно буде продовжувати покращуватися, але ми також повинні враховувати, що вони є результатом спільних зусиль кількох терапевтичних втручань сімейними та міждисциплінарними групами. Однак попередній досвід подібних клінічних випадків не показав таких значних покращень, і в цьому сенсі це дослідження робить нас дуже оптимістичними та спрямовує нас у цьому напрямку ". Саме з цієї причини в даний час це пілотне дослідження було інтегровано кількома європейськими дітьми з ГРІНпатією, пов’язаною з гіпофункціональністю рецепторів NMDA, і на європейському рівні організовується багатоцентрове клінічне дослідження.

Незважаючи на те, що ми почали спонтанно як проект без фінансування, отримані результати встановили основи для нового проекту фінансується на національному рівні, що супроводжується численними пожертвами, що дозволяють подальший прогрес у вивченні цих мутацій та неврологічних захворювань, які вони викликають.