Рекомендувати документи
ПАТОЛОГІЯ ПЕЧЕНИ (1) Проф. Д-р Zsuzsa Schaff д-р Андраш Кісс Університет Земмельвейса 2-е відділення патології Будапешт, лютий 2016
Структура печінки Діагностика захворювань печінки Загальна характеристика ураження печінки Вроджені порушення метаболізму печінки, ферментопатії • Інфекційні захворювання печінки - Вірусний гепатит
• Хронічний гепатит • Інформація із зображень, позначених **, є дуже важливою. • Кандидати з × не складають іспитовий матеріал, лише для зацікавлених. • Я залишаю знання тих, хто не є кандидатами, на власний розсуд
Трапекула гепатоцитів, стрілка вказує на епекапіляріс, який проходить вздовж поверхні
Електронно-мікроскопічне зображення нормального сканування печінки
Типи клітин печінки (**) • Паренхіматозні клітини Гепатоцити Біліарні епітеліальні клітини • Непаренхімні клітини печінки Ендотель Купфер Іто (зірка, накопичувач жиру) Яма
Ідеї про «основні одиниці» структури печінки • Долька • Ацинус
ОСНОВНІ ТИПИ РЕАКЦІЇ ПЕЧІНИ (**)
• Оборотні ураження • Адаптивні ураження • Дегенерації • Внутрішньоклітинне зберігання
• Клітинна загибель: некроз, апоптоз
Регенерація/проліферація Запалення Фіброз Трансформація пухлини
Патологічні методи діагностики захворювань печінки (**)
• Аспіраційна біопсія товстої голки • Обробка гістології - Розділ: H&E, PAS, ePAS, берлінський синій, фарбування KTS, орцеїн Шиката та ін., Імуногістохімія (за необхідності)
• Тонка аспіраційна біопсія • цитологія • гістологія (рідко для більших фрагментів тканин)
- Мазок: H&E, Гіемза, імуногістохімія (за необхідності)
• Хірургічна біопсія (під час операції)
Вроджені порушення печінкового обміну, ферментопатії (1) (**) • Гемохроматоз (Fe) • бронхіальний діабет
• Хвороба Вільсона (Cu) (AR) • Печінка (CAH, цироз), мозок (kp. Ядра), очі (кільце Кайзера-Флейшера)
• Дефіцит альфа-1-антитрипсину (AR) • Сироватка AAT низька, печінка (dPAS + глобули, цири), легені (емфізема), куріння CAVE. PiMM (нормальний), Z, S ненормальний
• Тирозинемія (AR) • Дефект ферменту, що руйнує тирозин, HCC!
• Глікогенози (AR) • Тип I, (хвороба Герке) III, IV, VI уражена печінка (гепатомегалія, жирова печінка, фіброз, цироз, аденоматоз, HCC)
• Катаракта, гепатомегалія, цироз - скринінг. Галактоза, дієта без лактози! Хвороба Гоше (глюкозилцерамідний ліпідоз) • Найпоширеніші ензимопатії, генетична неоднорідність, клітини Гоше (.). І.: молодий, печінка II .: дитинство - дитинство, мозкові симптоми III.: Нервові та печінкові симптоми, молоді
Вроджені порушення печінкового метаболізму, ферментопатії (2) (**) • Порфірії • первинні (спадковий ферментний дефект), вторинні (захворювання печінки, діабетичний ацидоз, інтоксикація тощо) • Гострі переривчасті порфірії (довго безсимптомні, можуть проявляти зовнішні ефекти, відсутність шкірні симптоми, шкірні симптоми), ШКТ та психіатричні симптоми (.), Ендокринні розлади (гіпонатріємія!), оскільки: УФ-проміння, флуоресценція в замерзлому матеріалі, сеча, дослідження стільця) • Porphyria cutanea tarda (гіперчутливість, шкірні симптоми, пошкодження печінки: FE, стеатоз, порфір), УФ-флуоресценція)
Вроджені порушення печінкового метаболізму, ферментопатії (3) (**)
• Спадкові гіпербілірубінемії - некон’юговані • Синдром Криглера-Найджара - I.: Смертельний (AR)
II.: Більш м’який стік (AD)
• Синдром Гілберта (АД) (коливання жовтяниці, «жовта, а не хвора», «інтактна» печінка)
- Кон'югат • Синдром Дубіна-Джонсона (AR) (коливання жовтяниці, темно-коричнева печінка, грубі пігментні згустки) • Синдром ротора (AR) (легка жовтяниця, лізосомна проліферація, інакше інтактна печінка)
Вірус гепатиту (**) • Глобальна поширеність 3-5% • ВГВ: 400 млн. * ВГС: 170 млн. **
• Географічні відмінності • ВГВ: 10%
• Хронічна інфекція • ВГВ:
85% * J.Hepatol. 38: 90-103, 2003 ** Наука 285: 26, 1999
Гепатотропні віруси (**) Сімейство HAV
Геном ssRNA dsDNA
ssRNA ssRNA 55-65 нм
Інші віруси гепатиту • • • •
CMV EBV HHV-6, -7 Парвовірус людини B19 (малий, вірус ssDNA) • TTV (вірус ДНК з оболонкою)
Наслідки хронічного ВГВ та ВГС-інфекції (**) ВГВ
10% (дорослий) 80% (перинатальний) Хронічна інфекція
70-80% цирозу ВГС (20%)
Гепатоцелюлярна карцинома (1,5 - 8%/рік)
Hepadnaviridae dsDNA (**) RT Core, поверхня Ag
Патомеханізм генетичного HCC людини, індукованого вірусом
Імунна реакція на ВГВ Цитокіни, окислювальний стресовий фіброз, ECM
клітинна смерть проліферація запалення 80%
фактори росту (TGFα, TGFβ, HGF, IGF II та ін.)
імунна відповідь цитокіни окислювальний стрес Фіброз, фактори росту ECM (TGFα, TGFβ, HGF, IGF II та ін.)
(СН, фіброз, цироз) Інтеграція ДНК ВГВ Вірусні білки: тривала експресія, накопичення, мутантні білки (HBx, PreS1, 2, S,)
Генетична нестабільність Хромосомні зміни
загибель клітин, проліферація окисного стресу генетична нестабільність генетичні зміни, мутації трансактивація клітинних генів
(Без інтеграції, без RT) Вірусні білки: (серцевина, E2, NS3,5A) Генетична нестабільність Зміни хромосом (менше, ніж у HBV)
Глікопротеїни, що обволікають (E1, E2)
Non-A, Non-B Hepatitis Lancet 1978 8062: 463-466
Епідеміологія вірусу гепатиту С.
170 мільйонів інфікованих пацієнтів
Захворюваність на ВГС у всьому світі
Інфекція гепатиту С в Угорщині 60-70 000 ВГС + приблизно 20 000 діагностується приблизно 10 000 пролікованих приблизно 5 000 вилікуваних
Генотипи ВГС РОЗРОБЛЕНІ КРАЇНИ
БЛИЖНИЙ СХІД ПІВНІЧНА АФРИКА
АМЕРИКИ + ЗАХІДНА ЄВРОПА
IVDU = внутрішньовенний споживач наркотиків. Сіммондс П. Дж. Гепатол. 1999; 31 (додаток 1): 54-60.
Антивіруси прямої дії, DAA 5 ′ ′ NTR
Конверт глікопротеїдів
Металопротеаза РНК-геліказа серинової протеази
3’NTR РНК-полімераза
Адаптовано від Schinazi R та ін. Liver Int 2014; 34 (додаток 1): 69–78.
Противірусні препарати прямої дії, структурні білки DAA
Інгібітори протеази Парітапревір (ABT-450) Асунапревір Телапревір МК-5172 Боцепревір Совапревір Симепревір ACH-2684 Фальдапревір
Саундтрек до РНК металопротеази серинової протеази
Інгібітор NS5A Омбітасвір PPI-668 Даклатасвір GSK-2336805 Ледіпасвір Саматасвір GS-5816 MK-8742 ACH-3102
Інгібітор полімерази Nucs Sofosbuvir VX-135 IDX-20963 ACH-3422
Ненукс-дасабувір Делеобувір BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC-647055
Адаптовано від Schinazi R та ін. Liver Int 2014; 34 (додаток 1): 69–78.
Етапи лікування хронічного гепатиту С Наївні пацієнти
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
PEG + RBV + PI (BOC/TPR) 67-75%
PEG + RBV IFN + RBV 40-50% 28-37%
* G1 ВГС інфіковані, пацієнти, що не отримували терапії
H.Alter HepDart, грудень 2013 р.
H.Alter HepDart, грудень 2013
H.Alter HepDart, грудень 2013
H.Alter HepDart грудень 2013
H.Alter HepDart, грудень 2013
H.Alter HepDart грудень 2013
Загальна патоморфологія СН (**) • некроз/апоптоз • запалення • фіброз • специфічні особливості
Визначення аутоімунного гепатиту * (AIH) (**) AIH - це нерозчинне запалення печінки, основними ознаками якого є: - характерна (але не специфічна) гістологія - гіпергамаглобулінемія - сироваткові аутоантитіла - відсутність „відомої” етіології (генетична, токсичний, вірусний). * Czaja A.J. Гепатологія. Підручник з хвороб печінки 2003.11631202, Сондерс
Діагностичні критерії для ГІХ (1) * (**) • Клінічні: симптоматичні (втома, коливання жовтяниці, артралгія тощо)
безсимптомно • Стать/вік: переважання жінок у молодому віці (бімодальний, дитячий) • Інше: асоціація з іншими аутоімунними захворюваннями
* Стажер, група аутоімунного гепатиту, J.Hepatol, 1999. 31: 929-938
Діагностичні критерії для AIH (2) Біохімічні характеристики
• Гіпергаммаглобулінемія з селективним підвищенням IgG
Діагностичні критерії для AIH (3) Серологічні особливості * Аутоантитіла (AB) - неорганоспецифічний AB • антиядерний AB (ANA) • гладкий м’яз AB (SMA) • антинейтрофільний цитоплазматичний AB (pANCA) - Печінка, пов’язана з AB • антиазіалогікопротеїновий рецептор (анти-ASGPR) • антирозчинний антиген печінки (анти-SLA) (антиген печінки підшлункової залози - анти-LP) • цитозоль проти печінки типу 1 (анти-LC1) • мікросома печінки/нирок 1 тип (проти LKM1) * Міжнародна група аутоімунних гепатитів J.Hepatol. 1999.31: 929-938
Класифікація AIH на основі серологічних маркерів (профіль антитіл) *
• Тип 1: ANA/SMA позитивний (анти-SLA/LP позитивний, анти-ASSGPR, pANCA позитивний, 80%)
• Тип 2: анти-LKM1 позитивний (майже завжди серйозна хвороба у молодих жінок, 3-4%) • Тип 3: анти-SLA/LP позитивний 3-4%)
* Czaja A.J., Manns M.P.: Am.J.Gastroenterol. 1995.90: 1206.
Діагностичні критерії для ГІХ (4) Гістологічні особливості (×) • Гепатит “інтерфейс” - переважно лімфоплазмоцитарне запалення
• Легке/помірне ураження ацинарних тканин • Мостиковий некроз/фіброз - портал/портал - центральний/портал
Формування “розетки” гепатоцитів Вузлова регенерація Немає пошкодження жовчних шляхів або гранульоми Багатоядерні годинникові клітини гепатоцитів (у дітей -23%) • Цироз перипортальний, перисептальний