Резюме
У статті розглядаються зміни у ставленні до лікування псоріазу, що спостерігаються з 2000-х років щодо інших захворювань, пов’язаних із псоріазом. Наша мета - дізнатися про значний прогрес у лікуванні псоріазу та молекулярний підхід, який змінив не лише наше уявлення про псоріаз, а й інші захворювання, пов’язані з псоріазом, включаючи серцево-судинні захворювання, серед більш широкого кола колег, що працюють на практиці.
Вступ
Дерматологія демонструє неймовірну динаміку з 2000-х років. Не тільки дерматологічна онкологія - лікування меланоми - зазнала розвитку, який раніше вважався немислимим, але й лікування псоріазу також сильно змінилося серед запальних захворювань. Це вимагало кращого розуміння патомеханізму захворювання у фундаментальних дослідженнях, що в подальшому призводить до нових терапевтичних підходів, що в кінцевому підсумку призводить до більш ефективного лікування наших пацієнтів, ніж раніше. Наш успіх у лікуванні псоріазу за останні роки є прекрасним прикладом тісної співпраці та взаємодії науки та повсякденної практики. Знання, отримані в ході базових досліджень, виявили подальші запальні аномалії, спричинені цитокінами, що беруть участь у розвитку захворювання, які відіграють певну роль у розвитку та загостренні супутніх захворювань. Всупереч попереднім думкам, коли псоріаз трактувався як суто стан шкіри, у недалекому минулому є переконливі дані про вплив запальних цитокінів, що беруть участь у розвитку захворювання на інші органи.
Псоріаз - відносно поширене захворювання, яке вражає приблизно 2% населення Європи та Угорщини, і однаково вражає чоловіків та жінок (1). Він може розвинутися в будь-якому віці, але, як правило, це відбувається в період статевого дозрівання та менопаузи. Ми розрізняємо I і II типи залежно від того, з’являється захворювання до або після 40 років.
Діагностика в типовому випадку не представляє особливих труднощів, часто хвороба вже сталася в сім’ї, тому пацієнт навіть не звертається негайно до лікаря при появі типових симптомів. Характерною локалізацією захворювання є коліно, лікоть і шкіра голови, дуже часто спостерігається ураження цих областей тіла. Залучення нігтів також дуже поширене, у сумнівних випадках характерні зміни, що спостерігаються тут, надають серйозну допомогу в постановці діагнозу. Псоріаз асоціюється з артритом та псоріатичним артритом у 25-30% випадків.
Історія захворювання
Псоріаз був відомою хворобою з початку людства, і багато історичних посилань на нього можна знайти в древніх описах. Це вже фігурує в працях Гіппократа, хоча термін псоріаз був введений лише набагато пізніше. У римські часи Цельс все ще вважав, що це інфекційне походження, особлива форма імпетиго. У середні віки це розглядалося як форма прокази, постраждалі були відокремлені, зачинені в поселеннях з проказою, і їм потрібно було носити особливий одяг і дзвони, щоб запобігти зараженню здорових людей.
У 1776 році Джозеф Пленк, професор медицини у Відні, виділив псоріаз із інфекційної хвороби і поставив його серед захворювань, пов'язаних з відшаруванням. Англієць Роберт Віллан (1757–1812) описав його як самостійну хворобу і виділив дві форми: лускату форму називали leprosa graecorum, тоді як псора проказа стала назвою ексудативної форми. Точне розмежування між хворобою та введенням терміна псоріаз - заслуга віденського дерматолога Фердинанда Хебри, який, в подальшому обдумуючи роботу Віллана, створив опис, який використовувався в сучасному розумінні в 1841 році. Тоді вже був визнаний спадковий характер процесу, і з тих пір з’ясування генетичного фону тривало.
Генетика та морфологія псоріазу
Наскільки нам відомо, генетика псоріазу дуже складна, і гени, відповідальні за хворобу, на певному рівні ідентифіковані на сьогоднішній день в 11 хромосомах. В даний час відомі локуси з номерами PSORS1 - PSORS9. Гени, розташовані в цих локусах, беруть участь у формуванні запальної реакції.
Найважливішим є PSORS1 на шостій хромосомі, який зустрічається майже в половині випадків успадкування. Три основні гени відіграють помітну роль у цьому локусі: 1. HLA-Cw6, який відповідає за кодування білка MHC I; 2. варіант WCHC CCHCR1, який кодує білок, сильно виражений у псоріатичному епідермісі; 3. Аллельний варіант 5 CDSM, що кодує корнеодекозин (2).
Однак, перш ніж ми прийшли до розуміння генетики з розвитком науки, морфологія вперше стала відомою. Помічено, що основним патогенетичним компонентом псоріазу є надзвичайно прискорений процес поділу клітин, що включає неадекватну диференціацію епітеліальних клітин. Точна причина не була відома на тлі помітного розладу епітеліальних клітин. Починаючи з 1980-х років, розвивалася концепція, що сама шкіра є імунним органом, визнаючи імунологічну активність шкіри, вироблення цитокінів кератиноцитів та наявність рецепторів їх клітинної поверхні.
В даний час прийнято стверджувати, що надзвичайно швидка регенерація кератиноцитів при псоріазі є результатом клітинних та цитокінових ефектів, що виникають внаслідок аномальної взаємодії між клітинами епітелію та імунними клітинами. Генетичні дослідження також припускають, що основні відмінності при псоріазі можуть бути виявлені при інших аутоімунних захворюваннях.
Складний імунорегуляторний розлад
Псоріаз - це вже не просто шкірне захворювання, а складний імунорегуляторний розлад. Ефективність імунодепресивних препаратів у терапії також підтверджує цей новий підхід. На додаток до епітеліальних клітин, складна імунологічна дисфункція може мати вісцеральний аспект; вони проявляються як супутні захворювання псоріазу (3).
Поняття «марш псоріазу» було введено професором Бенке (4). Теорія полягає в тому, що ожиріння при псоріазі є важливим додатковим елементом аномалій цитокінів та запалення, характерних для захворювання як субфенома метаболічного синдрому. На системне запалення вказує підвищений рівень С-реактивного білка (СРБ), судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та Р-селектину в крові пацієнтів. Однак підвищений не тільки рівень запальних маркерів у крові, але й рівень адипокінів-антагоністів інсуліну (лептин, резистин). Таким чином, системне запалення з часом виявляється в резистентності до інсуліну, коли баланс між про- та антиатерогенною дією інсуліну порушується, а проатерогенні ефекти переважають.
Індекс індексу інсулінової резистентності (HOMA-IR) може використовуватись для моніторингу резистентності до інсуліну. Цей індекс розраховується з одиничної проби крові як рівень інсуліну натще (uE/мл) × рівень глюкози в крові натще (ммоль/л)/22,5. Значення вище 2,5 вказує на резистентність до інсуліну. Пероральний тест на толерантність до глюкози (OGTT) є більш чутливим методом, коли рівень інсуліну та С-пептиду у пацієнта вимірюється через 0, 30, 60 та 120 хвилин після споживання 75 г глюкози.
Виходячи з цих двох параметрів, більшість хворих на псоріаз мають клінічно значущу резистентність до інсуліну. Інсулін вивільняє оксид азоту у судинну систему, викликаючи вазодилатацію та активуючи проатерогенний мітоген-активований протеїнкіназу (МАРК) в ендотеліальних клітинах.
Лікування псоріазу
Роль регуляції запалення підкреслюється в терапії з самого початку. У героїчну епоху медицини благословляючий ефект сонячного світла був головним лікувальним фактором, часто доповнюваним іншими природними засобами, такими як висока солоність Мертвого моря, грязь або смола. Спеціальна географія Мертвого моря, розташованого на 420 м нижче рівня моря, також сприяє успішному лікуванню, значно збільшуючи швидкість UVA в ультрафіолетовому випромінюванні, що досягає поверхні. Фототерапія - це вже лікування, засноване на системному протизапальному захворюванні, навіть якщо механізм його дії спочатку був невідомий.
Лікування Геккермана, що складається з поєднання смоли та ультрафіолетового випромінювання, було запроваджене в 1920-х роках, потім метотрексат у системному лікуванні з 1950-х років та PUVA-лікування з 1970-х років (10). У 1980-х і 1990-х рр. Ретиноїди, місцево застосовувані аналоги вітаміну D та циклоспорин А набули широкого поширення (11, 12). У дерматології біологічна терапевтична ера розпочалася в 2000-х роках, що принципово змінило лікування (13).
Завдяки біологічній терапії, яка спеціально регулює цитокіни, ми діємо на певний елемент відомого патогенетичного шляху, вибірково блокуючи його. Перші доступні склади, етанерцепт та інфліксимаб, досягли немислимих раніше поліпшень як ревматологічних захворювань, так і псоріазу завдяки блокуванню альфа фактора некрозу пухлини (TNF). Зараз існує низка рецептур, які працюють таким чином, і спільне у них те, що вони якимось чином "вимирають" патологічного збудника, який відіграє ключову роль у розвитку хвороби. До цього існує кілька підходів: існують моноклональні антитіла, вироблені проти молекули-мішені, і є рецепторні білки, які доставляються у вигляді ліків, за допомогою яких патологічний цитокіновий каскад порушується і пригнічуються патологічні запальні реакції.
Наука прогресує вражаючими темпами, про що добре свідчить відкриття та практичне застосування TNF-альфа як терапевтичної мішені. Цей цитокін був описаний в 1975 році і, як випливає з назви, вперше був визнаний своєю роллю в руйнуванні клітин фібросаркоми макрофагами. Зараз ми знаємо, що комплекс ФНО грає роль у регуляції імунних клітин, здатний викликати апоптоз, бере участь у запальних процесах, пригнічує утворення пухлин, а також має противірусну активність (2).
Підбадьорені успіхом інгібіторів ФНП-альфа, дослідження псоріазу та визначення додаткових терапевтичних цілей активно прогресували. У цьому контексті було виявлено шляхи інтерлейкіну 12–23, включаючи загальну субодиницю двох цитокінів - білок p40. Це стало ще однією важливою терапевтичною метою при лікуванні псоріазу. Білок був описаний як бета-субодиниця інтерлейкіну12, іншим елементом гетеродимера є 35 кД IL12A. Лише після відкриття IL-12 було визнано, що коли субодиниця p19 приєднується до IL12B, вона утворює інтерлейкін 23 як гетеродимер.
Гетеродимерні цитокіни IL-12 та IL-23 продукуються активованими антигенпрезентаційними клітинами, такими як макрофаги та дендритні клітини, крім цього IL-12 та IL-23 активують клітини природних кілерів (NK), а CD4 + T відіграє певну роль у імунна функція, сприяючи диференціації та активації клітин. Аномальна регуляція IL-12 та IL-23 є важливим патогенетичним фактором при псоріазі. Ефективність блокування клітин Th17 та IL-17, які вони виробляють, стала відома за останні кілька років (14).
Зараз псоріаз лікується за єдиними терапевтичними принципами у всій Європі. При помірному та важкому псоріазі ми спочатку вдаємося до системної терапії або фототерапії. На жаль, це не завжди призводить до зникнення симптомів, і в цьому випадку згідно з чинними директивами необхідна біологічна терапія (15). На основі великої кількості елементарних мета-аналізів ні біологічна терапія, що інгібує IL-12- та IL-23, ані інгібуюча TNF-альфа, не збільшує ризик серцево-судинних подій (16), а нові дослідження показують, що інгібітори TNF-alpha значно зменшити частоту серцево-судинних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували місцеву терапію або метотрексат (17, 18).
Таким чином, зміна підходу до псоріазу, більш точне розуміння механізму запалення допомогли виявити значні асоціації з ризиком супутніх захворювань. Картування запальної мережі призвело до біологічної терапії шляхом впровадження десятиліть досліджень на практиці, що призвело до недосяжних раніше успіхів у лікуванні псоріазу як для пацієнтів, так і для лікуючих лікарів. Розробка цих рецептур є гарною ілюстрацією все більш вільної взаємодії між базовими дослідженнями та прикладною клінічною практикою. Сьогодні майже не є недосяжною метою майже для всіх пацієнтів стати безсимптомними та жити дуже якісно. Раннє початок лікування також важливо для запобігання супутнім захворюванням, особливо серцево-судинним захворюванням, що покращить життєві перспективи пацієнтів.
Норберт Віконкаль
Університет Земмельвейс, магістр, кафедра дерматології, венерології та дерматології, Будапешт