Меланоми можуть розвиватися з клітин шкіри, які виробляють чорно-коричневий барвник - іншими словами, пігмент - меланоцити. Це може стосуватися меланоми, якщо змінюється колір, пігментація, поверхня або форма родимки. На меланому може свідчити також зміна межі родимки, яка також починає поширюватися і рости на поверхні шкіри. В Угорщині кількість вперше виявлених хворих на меланому становить майже 2000 на рік, і майже 400 людей помирають від цієї хвороби.
Симптоми меланоми
Які зміни на родимці можуть свідчити про розвиток меланоми?
- Колір змінюється, фарбування (пігментація) стає нерівномірним: різні відтінки коричневого та/або чорного можна змішувати з відтінками червонуватого, білуватого, синюватого, сіруватого або рожевого
- Він змінює свою поверхню, виступає з шкіри, стає вузликовим, потовщується
- Форма родимки стає асиметричною або з’являється нова асиметрична родимка
- Його межі змінюються, він починає поширюватися і рости на поверхні шкіри. Поруч зі старими можуть з’являтися менші родимки, які можуть розпливатися один в одного
- Він стає меншим, стирається або виразковується
- Він починає кровоточити
Важливо зазначити це меланома - це не рак шкіри, рак шкіри починається не з меланоцитів, які виробляють чорний і коричневий барвники, а з власних клітин шкіри.
Діагностика меланоми
Скринінг на меланому починається з консультації, яка включає збір анамнезу, прийняття сонячних ванн та захист від сонячних променів та опитування поточних скарг.
Ретельний огляд шкірних уражень шляхом дерматоскопічного обстеження додано. (Дерматоскоп - це 10-кратний пристрій для збільшення, який можна розмістити на шкірі.)
Обстежуваному лікарю надається велика інформація про форму, регулярність, краї, виступ на шкірі, пігментну структуру та вени шкірних уражень та родимок. Місцезнаходження та природа родимок також важливі: слід визначити, чи не загрожують вони травмам та подразненню, а також, завдяки своїй пігментній структурі, чи несуть вони потенціал для злоякісної пухлини.
За допомогою цього методу злоякісні ушкодження можна рано та надійно проаналізувати і навіть повністю вилікувати. У разі меланом важливо, щоб була важлива глибина, а не поверхня пухлини: якщо пухлина видаляється на глибині менше міліметра, може бути достатньо простого висічення, що може призвести до постійного загоєння. Очний та дерматоскопічний скринінг дає чітку відповідь на необхідність усунення підозр на ураження шкіри.
Обстеження завершується гістологією, за допомогою якої можна з повною достовірністю визначити злоякісність або доброякісність клітин.
Постановка меланоми
На початковій стадії пухлина присутня лише у верхньому шарі шкіри, епітелії - це місцево зростаючий стадія in situ. Тоді пацієнта можна повністю вилікувати навіть простим висіченням.
Коли меланома вже є він також поширюється на глибокі шари шкіри - там, де вже є лімфатичні та кровоносні судини - з цього моменту шанси на розвиток метастазів зростають, оскільки клітини - через кровоносні судини - можуть переноситися в більш віддалені органи (печінка, легені, мозок, кістки тощо), а потім починають там рости і можуть пошкодити функціонування цих органів.
Меланоми I і II стадії
Цей етап: неінвазивна пухлина, яка росте локально (in situ) і залишається в шарі шкіри, який називається епідермісом
Етап Т1а: пухлина інвазивна (тобто вона поширилася на інші шари шкіри, крім епідермісу), але її розмір становить лише 1 міліметр або менше
Етап T1b: пухлина все ще лише 1 міліметр або менше вже має виразку
Стадія Т2а: розмір пухлини від 1 до 2 міліметрів без виразки
Стадія T2b: розмір пухлини від 1 до 2 міліметрів з виразкою
Етап Т3а: розмір пухлини від 2 до 4 міліметрів без виразки
Етап T3b: розмір пухлини від 2 до 4 міліметрів з виразкою
Етап Т4а: розмір пухлини перевищує товщину 4 міліметри без виразки
Етап T4b: розмір пухлини перевищує 4 мм у діаметрі, з виразкою
Меланома III стадії
У випадку, коли меланома досягла III стадії, товщина пухлини більше не враховується при класифікації стадії. На відміну від них, ступінь виразки (псоріаз або, іншими словами, виразка) під мікроскопом продовжує відігравати певну роль у оцінці тяжкості пухлини, оскільки вона відіграє важливу роль у подальшому перебігу (прогресуванні) захворювання.
Пухлини III стадії вже досягли лімфатичних вузлів та тканин між сусідніми лімфатичними вузлами та первинною пухлиною. Таким чином, це вже метастатичні меланоми, яким діагностують зразок тканини, взятий із сторожового лімфатичного вузла (сторожовий лімфатичний вузол - це найближчий до пухлини лімфатичний вузол). У дозорного лімфатичного вузла зазвичай беруть проби, якщо пухлина вже має товщину більше 1 міліметра або якщо тонша меланома вже має ознаки виразки на мікроскопічних зображеннях.
Зовсім недавно меланоми, що містять надзвичайно малі метастази, звані мікрометастазами, які можна побачити лише під мікроскопом, також вважалися III стадією. Ступінь, до якої пухлина може вважатися запущеною в межах III стадії (це вказується літерою N - Вузол, тобто лімфатичний вузол - і цифрою 0-4, написаною після нього, тобто на якому рівні пухлина поширилася на сусідній стадія) .ілі віддалені лімфатичні вузли) залежить від кількох факторів. Ці фактори включають, наприклад, чи метастази все ще поширюються, чи лімфовузли вже досягли, скільки вже є метастатичних лімфатичних вузлів, скільки пухлинних клітин в них присутній, чи є ці метастази мікрометастазами, чи голі око також видно.
Меланоми IV стадії
До цієї групи належать меланоми, які метастазували не лише до тих, хто знаходиться поблизу первинної пухлини, але також до віддалених лімфатичних вузлів або внутрішніх органів. Меланоми найчастіше метастазують в легені, а потім у печінку, мозок, кістки та травну систему (шлунок, тонка кишка, товста кишка, пряма кишка).
Тяжкість меланоми IV стадії визначається літерою М, за якою йде цифра від 0 до 4, також з урахуванням того, які органи (органи) метастазування (ів) уражені. Крім того, визначається рівень ферменту, який називається сироваткова лактатдегідрогеназа (ЛДГ) (рівень ферменту підвищений чи нормальний?)
Причини меланоми
У розвитку меланоми ступінь впливу сонячного випромінювання найважливіший фактор ризику: зокрема, ризик зростає внаслідок сонячних опіків (переважно багаторазових та пухирчастих сонячних опіків). Серйозні (більше трьох) важкі сонячні опіки в дитячому та юнацькому віці подвоюють ризик розвитку меланоми у дорослих. Вплив ультрафіолетового випромінювання (як природного, так і штучного) є особливо небезпечним.
Інший важливий фактор тип шкіри. Дуже біла шкіра є підвищеним ризиком. (Меланома набагато рідше зустрічається у рас, які спочатку мають високий вміст пігментів, тобто у темношкірих рас.) Білошкірі люди, які швидко засмагають, також менш схильні до розвитку цієї пухлини.
Вони становлять підвищений ризик родимки (хоча в 70% випадків пухлина нова і не може бути пов’язана з уже існуючою родимкою.) Наявність нерегулярних родимок є підвищеним ризиком.
Важливо згадати, що ті, хто раніше дзвонив базаліома (тип раку шкіри, який майже ніколи не викликає метастазів), вони також мають підвищений ризик розвитку меланоми.
Шанси розвитку меланоми a сімейне накопичення також може суттєво збільшитися (поява у родича першого ступеня ризику більш ніж удвічі).
Подальший фактор ризику застосовується протягом усього життя людини стійка імуносупресія (придушення імунної системи).
Придбані мутації
Раніше меланоми класифікували на різні підгрупи відповідно до походження пухлини, гістології та анатомії, але зараз класифікуються як мутації драйверів пухлини, найбільш відповідальні за розвиток пухлини, класифікуються відповідно до. (Група контрольних мутацій включає ті зміни в генетичному запасі, які надають клітинам перевагу в рості і, отже, на них впливає переважна секреція. Таким чином, контрольні мутації беруть активну участь у розвитку злоякісних утворень [онкогенез]).
У меланомі ці контрольні мутації є одними з них
- BRAF (37-50% меланом)
- GNA11 (1,2% меланом)
- GNAQ (1,3% меланом)
- КОМПЛЕКТ (2-8% меланом)
- MEK1 (MAP2K1) (6-7% меланом)
- та NRAS (13-25% меланом)
рецидивуючі мутації в онкогенах. ( онкогени аномальні варіанти генів, які зазвичай регулюють відповідну швидкість поділу клітин, нормальний клітинний цикл (у своїй нормальній формі ці гени називаються протоонкогенами]).
Мутації у BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1) та NRAS приблизно 70 відсотків всієї меланоми відбувається.
На додаток до цих онкогенів, також описана роль мутацій гена CTNNB1 у розвитку меланом (2-4% меланом).
Спадкові мутації
Існує також така форма меланоми, яка виявляє сімейне накопичення і розвивається внаслідок успадкованих мутацій. Ці мутації, на відміну від набутих мутацій, які накопичуються протягом нашого життя, є у всіх клітинах тіла.
Що стосується спадкових меланом, меланома, як правило, зустрічається у 2 або більше родичів першого ступеня в родині (наприклад, у батьків, братів і сестер та/або дітей). Спадкова форма зустрічається не дуже часто: меланома присутня лише у 8% вперше діагностованих випадків меланоми у одного з найближчих родичів, і ще рідше, лише у 1-2%, випадки захворювання зустрічаються у 2 і більше випадках. також присутній у близького родича.
У випадках сімейного скупчення меланоми поширені атипові або диспластичні назви: це вроджені родимки, краї яких, як правило, неправильні і менш різко відокремлені від оточення, а форма також неправильна (не овальна або кругла). Пігментація атипових родимок змінюється в межах родимки. Нетипові родимки потрібно перевіряти дуже суворо: будь-яка зміна розміру, форми або кольору родимки може свідчити про те, що розпочався процес малігнізації родимки.
Сімейні випадки меланоми із сімейним накопиченням в основному діагностуються у віці 30 років у постраждалої популяції, на відміну від випадків через накопичені протягом життя мутації, які в середньому з’являються лише у віці до 50 років у загальній популяції.
На сьогодні спадковими меланомами були два гени, CDKN2A та CDK4 були виявлені мутації: хвороба не завжди розвиватиметься, навіть якщо у цих генах є спадкові мутації, але ризик розвитку меланоми в більш молодому віці значно збільшується. Мутації, що впливають на два типи генів, відповідають лише за невеликий відсоток успадкованих меланом; поки невідомо, які мутації в генах відповідальні за інші випадки спадкової меланоми. На додаток до CDKN2A та CDK4, MC1R різні варіанти гена також були пов'язані з підвищеним ризиком розвитку меланоми. Цей ген відіграє роль у регулюванні вмісту пігменту в шкірі.
Лікування меланоми
Лікування в ранній період в основному проводиться хірургічне видалення засіб, що в багатьох випадках призводить до повного зцілення. Якщо пухлина ще не поширилася на регіональні (навколишні) лімфатичні вузли, у пацієнта дуже великі шанси на одужання (95% виживаності через 5 років після діагностики).
Операція може призвести до повного одужання, навіть якщо меланома вже поширилася на регіональний лімфатичний вузол. Однак у випадку метастазів у віддалені органи рівень 5-річної виживаності вже набагато нижчий.
THE променеве лікування може бути корисним при лікуванні метастазів, які викликають місцеві скарги, як доповнення до хірургічного втручання. Це особливо важливо при лікуванні метастазів у мозок, при руйнуванні пухлинних тканин, що залишились після можливих операцій на мозку. Променева терапія метастазів у мозок дозволяє поліпшити якість життя та зменшити кількість використовуваних стероїдів.
Дається одночасно з променевою терапією цитостатичне лікування (хіміотерапія) може додатково посилити терапевтичний ефект.
Існує ряд нових випробувань меланоми, що проходять клінічні випробування: вакцини, виготовлені з власних пухлинних клітин пацієнта, нові хіміотерапевтичні та імунотерапевтичні процедури та їх комбінації, а також нові хірургічні методи. У разі меланоми, що розвивається в кінцівках, ізольована висока доза хіміотерапії: кровообіг в уражених кінцівках пацієнтів був тимчасово ізольований від решти тіла, щоб пухлина могла лікуватися великою кількістю хіміотерапевтичних засобів, оскільки її шкідливий вплив не поширювався на весь організм.
Прорив призводить до лікування меланоми за допомогою імунотерапії
У 2011 році було зареєстровано два препарати проти раку, які можуть принести перспективні результати навіть при запущених формах меланоми. Крім того, одна з них базується на підході, який можна вважати абсолютно новим у лікуванні раку: основною метою галузі науки, яка називається імуноонкологія, є розробка протиракових препаратів, які безпосередньо не атакують пухлину, а перемагають її за допомогою власна імунна система пацієнта. Новий імунотерапевтичний засіб проти меланоми також може застосовуватися у пацієнтів, для яких цілеспрямоване лікування білків пухлинних клітин взагалі неможливе через відсутність мутацій, необхідних для ефективності препарату.
Майбутнє лікування метастатичної меланоми - за комбінованою терапією
За результатами клінічного випробування 2013 року - двоє імунотерапевтичний препарат (іпілімумаб та рівеньлумаб) при одночасному застосуванні призвели до об’єктивної відповіді 53% у 17 пацієнтів, які отримували найвищу дозу. (Швидкість об'єктивної відповіді (ORR) - одна з так званих кінцевих точок клінічних випробувань, показник ефективності досліджуваного препарату. На пізніх етапах клінічних випробувань загальна виживаність, виживання без прогресування захворювання або загальне поліпшення якості життя, що використовується як основна міра).
Для порівняння, обидва препарати, застосовувані окремо, раніше призводили до об’єктивного рівня відповіді відповідно 11 та 41%., а онкологи вже оцінили 41% як справжній прорив.
Як діють імунотерапевтичні засоби?
Перший із двох імунотерапевтичних засобів (іпілімумаб) він інгібує CTLA-4 на поверхні хелперних Т-клітин.
Інший агент (рівеньлумаб) - це молекула, що ретранслює, пов'язана із запрограмованою загибеллю клітин, т.зв. PD-1 який серед інших клітин імунної системи присутній також на поверхні Т-клітин. Обидва ліки зміцнюють природну здатність організму боротися з меланомою, діючи на імунні клітини.
Реле-молекула, пов'язана із запрограмованою загибеллю клітин, PD-1, також інгібується антитілом, яке називається ламбролізумаб.
Цільова терапія
THE Роль мутантних варіантів гена BRAF у розвитку меланоми Він був ідентифікований у 2002 році. Мутації BRAF відіграють певну роль у ранньому зростанні пухлини та виживаності приблизно у 40 відсотків меланом: мутації збільшують активність білка BRAF і, як результат, збільшують активність наступних білків MEK та ERK у сигнальному шляху.
Приблизно 90 відсотків мутацій, що впливають на ген BRAF в тій самій, а V600E відбувається: відбувається зміна амінокислоти в білку, кодованому геном, змушуючи BRAF «глухнути» до сигналів, які зазвичай перешкоджають надмірній активації білка.
Новим стандартом лікування може бути комбіноване інгібування BRAF та MEK
На конгресі Європейського товариства клінічної онкології 2014 року було представлено два нових клінічних випробування, перше з яких вже добре відомий інгібітор BRAF поєднувався з інгібітором МЕК, який ще знаходився в експериментальній фазі, а в другому пацієнтам вводили інший тип інгібітора BRAF та інгібітор MEK, вже зареєстрований у США.
Результати обох клінічних випробувань підтверджують, що комбіноване цілеспрямоване лікування явно ефективніше, ніж пацієнти, які отримують лише інгібітори BRAF.
Дослідження мутацій, що лежать в основі оптимального лікування
У разі злоякісних пухлин родимок (меланом) панель дозволяє досліджувати всі основні мутації, за допомогою яких можна вибрати найбільш вигідні цільові методи лікування для пацієнтів:
- Наявність мутації BRAF вказує на сприйнятливість до інгібіторів BRAF.
- Мутація NRAS є негативним прогностичним фактором і однією з можливих причин розвитку стійкості до інгібіторів BRAF. Показано, що інгібітори MEK ефективні при мутантних меланомах NRAS.