ОПИС
Метформін - протидіабетичний препарат, що застосовується у діабетиків 2 типу для зниження підвищеного рівня глюкози після їжі.
Механізм дії: Хоча механізм дії метформіну до кінця не визначений, вважається, що його основним ефектом при цукровому діабеті 2 є зменшення печінкового глюконеогенезу. Крім того, метформін покращує використання глюкози в скелетних м’язах та жировій тканині, збільшуючи транспорт глюкози через клітинні мембрани. Це може бути пов'язано з кращим зв'язуванням інсуліну з його рецепторами, оскільки метформін не ефективний у діабетиків, у яких немає залишкової секреції інсуліну. Зниження всмоктування глюкози в кишечнику спостерігалося лише у тварин.
На відміну від сульфонілсечовин, метформін практично не викликає гіпоглікемії, оскільки не суттєво змінює концентрацію інсуліну. Ця властивість не збільшувати рівень інсуліну є важливою при лікуванні діабетиків із ожирінням, які не страждають від інсулінозалежного діабету.
Метформін спричиняє зниження окислення жирних кислот на 10-20% та незначне збільшення окислення глюкози. На відміну від фенформіну (першого бігуаніну, введеного в клініці), метформін не пригнічує окислення лактату в мітохондріях, якщо концентрація в плазмі не надмірна (наприклад, у пацієнтів з нирковою недостатністю) та/або існує гіпоксія.
З клінічної точки зору метформін зменшує гіперглікемію натще і після їжі. Зниження рівня глюкози натще становить 25-30%. На відміну від сульфонілсечовин, метформін рідко викликає гіпоглікемію. Це також не спричинює збільшення ваги і, насправді, може спричинити помірне зниження ваги внаслідок медикаментозного анорексичного ефекту. Метформін також знижує рівень ЛПНЩ у плазмі крові, дещо знижуючи тригліцериди та холестерин. У пацієнтів, які отримували метформін, спостерігається значне покращення рівня HbA1c та покращення профілю ліпопротеїнів, особливо якщо він спочатку був змінений.
Фармакокінетика: Метформін призначають перорально. Його біодоступність становить 50-60%. Після пероральної дози метформіну (з уповільненим вивільненням) максимальні концентрації досягаються через 7 годин, а рівні в плазмі на 20% нижчі, ніж ті, що спостерігаються після тієї ж дози препарату, що не відкладається. Абсорбція препарату ідентична, якщо вводити 2000 мг в одній дозі з уповільненим вивільненням, як якщо таку саму дозу вводять у двох звичайних таблетках. Їжа трохи затримує всмоктування звичайних таблеток метформіну. Незважаючи на це, рекомендується приймати препарат під час їжі. Навпаки, їжа збільшує ступінь всмоктування метформіну в таблетках із затримкою вивільнення (за вимірами AUC) на 50%, хоча Tmax і Cmax не змінюються.
Метформін швидко поширюється в периферичних тканинах і рідинах і повільніше в еритроцитах. Найвища концентрація препарату виявляється в нирках, печінці та слинних залозах. метформін не метаболізується в печінці і не зв’язується з плазмою або білками печінки.
Метформін виводиться нирками, здебільшого неметаболізуючись, через канальцевий процес. Тому катіонні препарати можуть змінити його канальцеву секрецію. 10% дози виводиться з калом, тоді як 90% робить це через нирки протягом 24 годин після введення. Період напіввиведення становить близько 17,6 години.
Метформін може накопичуватися у пацієнтів з CrCl
Токсичність: Дослідження хронічної токсичності у мишей (тривалість 91 тиждень) та щурів (104 тижні) у дозах, що в 4 рази перевищують ті, що застосовуються в клініці, не спостерігали доказів канцерогенезу для обох видів. Однак у самок щурів, які отримували 900 мг/кг/добу, у стромі матки спостерігали підвищену частоту доброякісних полідів.
Кластогенних ефектів не спостерігалося в жодному з тестів на мутагенез "in vitro" та "in vivo".
ПОКАЗАННЯ ТА ДОЗУВАННЯ
Діабет ІІ типу
Пероральне введення (стандартні таблетки)
- Дорослі: рекомендовані дози - 500 мг двічі на день. Цю дозу можна збільшити до 1000 мг/двічі на день.
Метформін застосовуватиметься виключно у випадках зрілого діабету без ускладнень з кетозом, коли спроби контролювати хворобу однією дієтою або дієтою плюс сульфонілсечовини не дали результату.
Пероральне введення (таблетки з пролонгованим вивільненням)
ПРОТИПОКАЗАННЯЄ Y ЗАПОБІЖНІ ЗАХОДИ
Невідомі дані про інтоксикацію при застосуванні метформіну у запропонованій дозі.
У випадку випадкового масового прийому всередину, і якщо це недавно, слід зробити промивання шлунка. Буде контролюватися баланс вуглеводнів (глюкоза в крові тощо). Відстежуватиметься рівень сечовини, креатиніну, лактатів та електролітів у крові. Увага до пульсу та артеріального тиску. Порушення електролітів будуть виправлені. Це буде трактуватися як лактоацидоз, якщо лактати перевищують 5 мекв/л, а зменшення аніонів перевищує 7 мекв/л.
Метформін класифікується за категорією ризику вагітності B. Метформін не є тератогенним у щурів та кроликів, дози яких від 2 до 6 разів перевищують дози, що застосовуються в клініці. Крім того, виявляється, що цей препарат не проникає через плацентарний бар’єр. Однак контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилось.
Метформін виводиться з молоком, досягаючи рівня, подібного до рівня, отриманого в плазмі. Через потенціал викликати гіпоглікемію у немовляти, рекомендується припинити прийом метформіну під час лактації. .
ВЗАЄМОДІЇ
Одночасне застосування метформіну з іншими протидіабетичними препаратами, зокрема з інсуліном та сульфонілсечовинами, збільшує гіпоглікемічну активність останнього у хворих на цукровий діабет.
Хоча акарбоза може уповільнити швидкість та ступінь всмоктування метформіну, ця взаємодія не видається клінічно значущою.
Фуросемід підвищує концентрацію метформіну в крові та плазмі на 22% та AUC на 15% без істотних змін ниркового кліренсу метформіну. З іншого боку, метформін знижує максимальні концентрації фуросеміду в плазмі та крові на 31% та 12% відповідно, період напіввиведення фуросеміду також зменшується на 32%, хоча нирковий кліренс це не впливає.
Деякі ліки, що вводяться одночасно з метформіном, можуть збільшити ризик розвитку лактоацидозу. Катіонні препарати, які усуваються нирковою канальцевою секрецією, такі як амілорид, циметидин, дигоксин, дофетиледа, мітодрин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, тріамтерен, триметоприм або ванкоміцин, можуть зменшити виведення метформіну, конкуруючи в процесі загальний трубчастий підшипник.
Антиаритмічний препарат дофетилід не рекомендується застосовувати пацієнтам, які отримують катіонні препарати, оскільки метформін може збільшити концентрацію дофетиліду у плазмі крові.
Взаємодія між циметидином та метформіном спостерігається із збільшенням Cmax метформіну на 60% та AUC на 40%. Інші препарати-антагоністи Н-2, такі як фамотидин та нізатидин, виявляються взаємодіючими менше, ніж циметидин, через меншу канальцеву екскрецію.
Концентрація лактату в крові та співвідношення лактат/піруват зростають, коли метформін вводять одночасно з кортикостероїдами (наприклад, гідрокортизоном). Високі концентрації молочної кислоти були пов’язані з вищим ступенем захворюваності. З іншого боку, кортикостероїди також підвищують рівень глюкози в плазмі крові з відповідною втратою глікемічного контролю.
У дослідженні взаємодії між метформіном та ніфедипіном у звичайних добровольців при одноразовому застосуванні спостерігалося одночасне застосування ніфедипіну для підвищення концентрації в плазмі та AUC метформіну на 20% та 9% відповідно із збільшенням кількості метформіну, що виділяється сеча. Період напіввиведення не впливав. Здається, ніфедипін збільшує всмоктування метформіну, що слід враховувати, якщо обидва препарати призначаються одночасно.
У пацієнтів, які перебувають на протидіабетичному лікуванні, може спостерігатися гіпоглікемія, якщо одночасно застосовувати каптоприл або еналаприл. Механізм цієї взаємодії не відомий, хоча, як вважають, він зумовлений підвищеною чутливістю до інсуліну. Отже, при застосуванні інгібіторів АПФ може знадобитися зменшення антидіабетичних доз.
Саліцилати, пригнічуючи синтез простагландину Е2, можуть побічно посилити секрецію інсуліну. Таким чином саліцилати можуть знижувати рівень глюкози в крові. У великих дозах саліцилати роз’єднують окисне фосфорилювання, викликаючи виснаження печінкового та м’язового глікогену та спричиняючи гіперглікемію та глікозурію. Після передозування аспірин може спричинити гіпо або гіперглікемію. Слід уникати прийому великих доз аспірину пацієнтам, які отримують протидіабетичні препарати.
Бета-адреноблокатори здійснюють складну серію ефектів на регуляцію глюкози, виявляючи фармакодинамічні втручання з усіма протидіабетичними препаратами. Бета-адреноблокатори можуть продовжувати гіпоглікемію, перешкоджаючи мобілізації запасів глікогену або гіперглікемії, пригнічуючи секрецію інсуліну та знижуючи чутливість тканин до інсуліну. Бета-блокатори також можуть маскувати деякі симптоми гіпоглікемії, такі як тахікардія та тремор. Пацієнтів, які одночасно приймають бета-адреноблокатори та антидіабетики, слід контролювати на предмет невідповідної реакції. Кардіоселективні бета-адреноблокатори, такі як ацебутолол, атенолол або метопролол, викликають менше проблем, ніж інші бета-блокатори, хоча вони можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.
Тіазидні діуретики можуть знижувати чутливість до глюкози, що призводить до непереносимості глюкози та гіперглікемії. Гіпокаліємія, що виробляється тіазидними діуретиками, також може спричинити гіперглікемію. З цієї причини існує потенційна взаємодія між тіазидними діуретиками та усіма протидіабетичними препаратами. Це втручання може спричинити втрату глікемічного контролю, тому необхідний пильний контроль за пацієнтами, які отримують обидва типи ліків.
Помічено порушення рівня глюкози в крові. включаючи гіпоглікемію та гіперглікемію у пацієнтів, які одночасно отримували хінолони та протидіабетичні препарати. Рекомендується контроль глікемії, якщо хінолони вводять хворим на цукровий діабет.
Препарати, що індукують гіперглікемію, можуть спричинити тимчасову втрату глікемічного контролю. До цих препаратів відноситься фенітоїн. Слід спостерігати за діабетиками, які отримують цей протиепілептичний препарат.
Оскільки метоклопрамід та цизаприд збільшують швидкість спорожнення шлунка, вони можуть впливати на всмоктування глюкози у хворих на цукровий діабет, що, в свою чергу, може впливати на клінічну відповідь на гіпоглікемічні засоби. Антидіабетичні дози можуть потребувати корекції, якщо пацієнти одночасно отримують прокінетичні ліки .
Фенотіазини, особливо хлорпромазин, можуть підвищувати рівень цукру в крові. Слід спостерігати за пацієнтами, які отримують протидіабетичні препарати, щоб побачити, чи не введення лікування цими психоактивними препаратами втрачає контроль діабету. Рівні глюкози слід визначати, якщо лікування хворих на цукровий діабет розпочинають лікування МАОС, оскільки дослідження на тваринах свідчать про те, що МАОС може стимулювати секрецію інсуліну. Показано, що інгібітори моноаміноксидази типу А подовжують гіпоглікемічну реакцію на інсулін та сульфонілсечовини.
Гормони щитовидної залози відіграють дуже важливу роль у регуляції вуглеводного обміну, у глюконеогенезі, мобілізації запасів вуглеводів та синтезі білка. У разі додавання або припинення лікування на основі гормонів щитовидної залози може знадобитися корекція доз протидіабетичних засобів.
Ізоніазид може підвищити рівень глюкози в крові. На початку лікування цим препаратом пацієнти, які отримують протидіабетичні препарати, повинні контролюватися на предмет втрати метаболічного контролю.
Діазоксид підвищує рівень глюкози в крові. Отже, існує фармакодинамічна взаємодія між цим препаратом та усіма протидіабетичними препаратами.
Естрогени та гестагени, включаючи оральні контрацептиви, знижують толерантність до глюкози. Слід ретельно спостерігати за діабетиками, які перебувають на контрацептивному засобі, щоб переконатися, що підтримується належний глікемічний контроль. Зміни толерантності до глюкози спостерігались у пацієнтів, які отримували> 50 мкг етинілестрадіолу на день. Наявність або відсутність гестагену може вплинути на цей ефект. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які проходять замісну гормональну терапію
Введення анаболічних стероїдів або андрогенів пацієнтам, які отримують протидіабетичні препарати, може збільшити ризик гіпоглікемії. Андрогени впливають на вуглеводний обмін і можуть збільшити рівень глюкози натще. Ці ефекти не спостерігаються у нормальних суб'єктів. Слід контролювати рівень глюкози на предмет можливої гіпоглікемії, якщо андрогени вводять одночасно з метформіном.
Псевдоефедрин та інші симпатоміметичні аміни можуть підвищувати рівень глюкози в крові за рахунок стимуляції β-2-рецепторів, що призводить до посилення глікогенолізу. Потім може виникнути взаємодія, якщо симпатоміметики вводять діабетикам, які отримують гіпоглікемічні препарати, і тому слід контролювати можливу втрату глікемічного контролю.
Загалом, адренергічні агенти збільшують засвоєння глюкози клітинами м’язів. З цієї причини амфетамін, декстроамфетамін, дексфленфлурамін або фенфлурамін можуть посилити дію деяких протидіабетичних засобів. Однак ці ліки можна застосовувати при цукровому діабеті за умови пильного контролю рівня глюкози в крові.
Метформін може спричинити зменшення перорального всмоктування вітаміну В12, конкурентно блокуючи зв'язування внутрішнього комплексу фактор-вітамін 12 із його рецептором, який залежить від кальцію. Ця взаємодія рідко призводить до перніціозної анемії, яка є оборотною, якщо метформін припинено або доповнено ціанокобаламіном або вітаміном В12. Деякі люди здаються більш схильними до цієї взаємодії, ніж інші. Рекомендується проведення гематологічного нагляду з визначенням гематологічних показників у пацієнтів, які проходять хронічне лікування метформіном.
Ніацин перешкоджає метаболізму глюкози і може спричинити гіперглікемію. Якщо розпочинається терапія ніацином, пацієнтів слід контролювати, щоб виправити втрату рівня глікемічного контролю
Хром, який є частиною молекули фактора толерантності до глюкози (GTF), схоже, сприяє зв’язуванню інсуліну з тканинними рецепторами інсуліну та сприяє метаболізму глюкози. Оскільки вживання хрому може спричинити зниження рівня глюкози в крові, пацієнтам, які отримують протидіабетичні препарати (інсулін, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідинони тощо), може знадобитися корекція дози. Рекомендується ретельний контроль рівня глюкози в крові.
Баклофен може підвищити рівень глюкози в крові. Антидіабетичні дози можуть потребувати корекції, якщо застосовувати їх одночасно з цим препаратом.
Пентамідин може бути токсичним для клітин підшлункової залози. Лікування пентамідином може призвести до гіпоглікемії, а потім до гіперглікемії, якщо лікування триває. Пацієнтам, які перебувають на антидіабетичному лікуванні, може знадобитися коригування дози, якщо розпочинається лікування пентамідином.
Введення октреотиду пацієнтам, які отримують пероральні антидіабетики або інсулін, може спричинити гіпоглікемію через зменшення моторики кишечника, що спричиняє зниження рівня глюкози після прийому їжі. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, якщо обидва препарати вводяться одночасно.
Зміни в дієтичних звичках та зниженні ваги, пов’язані з лікуванням орлістатом, можуть покращити метаболічний контроль у хворих на цукровий діабет із ожирінням, що може бути додатковим до протидіабетичного ефекту метформіну та інших протидіабетичних препаратів, тому може знадобитися коригування дози.
Концентрація лактату в крові у співвідношенні лактат/піруват підвищується при одночасному вживанні алкоголю з лікуванням метформіном. Алкоголь також збільшує ризик гіпоглікемії.
Aesculus hippocastanum (кінський каштан) може взаємодіяти з протидіабетичними препаратами, посилюючи свій гіпоглікемічний ефект. Механізм цієї взаємодії недостатньо відомий, і клінічної документації щодо цієї взаємодії немає. Cimicifuga racemosa, Показано, що рослина, що використовується для лікування дисменореї, посилює гіпоглікемічні препарати у тварин. Тому цю траву слід застосовувати з обережністю, якщо вона застосовується у хворих на цукровий діабет, при цьому часто вимірюють рівень глюкози в крові. В даний час немає клінічної документації, яка підтверджує цю взаємодію. Часник ( Allium sativum ) підвищує рівень інсуліну в крові, збільшуючи ризик гіпоглікемії у пацієнтів, які отримують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін. Якщо ця рослина використовується регулярно, потрібна додаткова пильність.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Як правило, метформін добре переноситься. Описано кілька випадків непереносимості травлення: (нудота, блювота, діарея) протягом перших днів лікування, легкого характеру і не вимагають переривання прийому ліків.
Ці побічні ефекти зазвичай зникають при прийомі ліків під час або після їжі.
У мета-аналізі впливу метформіну на частоту онкологічних захворювань, проведеному у 1 535 000 пацієнтів, було виявлено, що цей препарат значно зменшує захворюваність на рак яєчників, печінки, підшлункової залози, молочної залози та колоректального раку.