предметів
- Генетика хвороб
- Гематологічні захворювання
- педіатрія
реферат
Ми спостерігали новонародженого з важкою тромбоцитопенією, і оцінка імунно-опосередкованої тромбоцитопенії та вроджених інфекцій новонароджених була негативною, а результати дослідження кісткового мозку відповідали вродженій амегакаріоцитарній тромбоцитопенії (CAMT). Геномний мікрочип ідентифікував мікроделецію в 21q22.11, включаючи ген RUNX1. Нещодавно було зареєстровано два подібних випадки, але з вродженими аномаліями, яких у нашому випадку немає. Ми припускаємо, що видалення 21q22, що призводить до гаплонедостатності RUNX1, може призвести до CAMT-подібного фенотипу з різними асоційованими аномаліями, залежно від того, які сусідні гени відсутні або порушені.
Якщо серйозна тромбоцитопенія виявляється у здорового новонародженого, то ймовірна алоімунна тромбоцитопенія новонароджених, хоча існує ряд інших варіантів. 1, 2 Збільшений середній об'єм тромбоцитів (MPV) є загальним явищем при імунно-опосередкованих тромбоцитопеніях новонароджених, а також при інших передбачуваних тромбоцитопеніях через прискорене вироблення тромбоцитів, що супроводжує руйнування тромбоцитів. 3
Ми оцінили термін новонародженого з важкою тромбоцитопенією та нормальним MPV. Дослідження виключали алоімунну тромбоцитопенію новонароджених, інфекції TORCH (токсоплазмоз, інші, краснуха, цитомегаловірус, простий герпес) та бактеріальний сепсис, а аспірат кісткового мозку відповідав вродженій амегакаріоцитарній тромбоцитопенії (CAMT). Геномна мікрочип виявила складову мікроделецію на хромосомі 21q22.11, що включає RUNX1, ген, який, як відомо, викликає певні мутації, що викликають сімейну тромбоцитопенію. 4, 5, 6, 7, 8
справа
Новонародженого доставили вагінально на 39 та 5/7 тижнях вагітності одруженому 24-річному здоровому, імунітету проти краснухи, ВІЛ-негативному, негативному GBS, кавказькій матері без скутості та без сімейної історії тромбоцитопенії. Оцінки Апгара становили 7 і 9 (через 1 і 5 хвилин). Вага при народженні становила 2523 г (3-й процентиль), довжина 47 см (3-й процентиль) та OFC (потилична фронтальна окружність) 34 см (10-й процентиль). Голова, очі, вуха і ніс виглядали нормально. Передня криничка була відкритою, м’якою та рівною. Було відзначено легкий дихальний дистрес, а додатковий кисень (40%) вводився через головний кабінет. Повідомлялося про широко поширений петехіальний висип, який викликав кількість тромбоцитів 9000 мкл -1 з MPV 8,5 фл. Решта елементів CBC знаходились у еталонному віковому діапазоні. 9 Через важку тромбоцитопенію новонародженого було перевезено до третинної ланки NICU (відділення інтенсивної терапії новонароджених).
Після прибуття до NICU у нього не було явної тривоги або явних вад розвитку, крім симетричної затримки росту та великої петехіальної висипки без синців. Руки та передпліччя виглядали нормально. Внутрішньовенно антибіотики вводили при підозрі на бактеріальну інфекцію. Після перших кількох годин подальше введення кисню не потрібно. Протягом перших 3 днів посів крові був стерильним, а лікування антибіотиками припинено. Посів сечі на цитомегаловірус був негативним, як і швидкі діагностичні тести на простий герпес та титри на токсоплазмоз, цитомегаловірус, краснуху та герпес. Ехокардіограма була нормальною, як і ультразвукове дослідження голови.
Кількість тромбоцитів залишалася -1 при нормальній MPV (діапазон 8 - 10, 10 фл), а переливання тромбоцитів (випадковий один донор, опромінений і лейкоредукований, 15 мл кг -1) вводили на 2 і 14 день, кожен з яких призводив до збільшення тромбоцитів підраховувати з кроком> 50000 мкл -1 з поступовим зменшенням до значень перед трансфузією через 3-4 дні. Материнська панель антитромбоцитарних антитіл була негативною. Плівки крові відповідали автоматизованій кількості тромбоцитів і демонстрували помірні тромбоцити нормального розміру з нормальною морфологією. Досліджень функції тромбоцитів не проводилось. Аспірат кісткового мозку, отриманий з гомілки на 18 день життя, був клітинним та адекватним для оцінки. Весь спектр дозрівання еритроїдів та мієлоїдів був присутній без диспотичних ознак. Після детального сканування виявлено лише дуже рідкісний мегакаріоцит із нормальною ядерною лобуляцією та зернистістю цитоплазми.
На 9 день життя хромосомний аналіз мікрочипів цілих геномів проводили із застосуванням методології та програмного забезпечення Affymetrix (Genotyping Console and Chromosome Analysis Suite, Affymetrix, Санта-Клара, Каліфорнія, США). Набір містить більше 2,1 х 106 маркерів у цілому геномі. На хромосомі 21 був ідентифікований мікроделеон, що включає сегмент розміром 3,1 Мб від 21q22.11 до 21q22.12, що вказує на часткову моносому для цієї області. Видалена область включає RUNX1 (раніше брав участь у тромбоцитопенії), CLIC6, RCAN1 та ITSN (раніше брав участь у розумовій відсталості) 10 та KCNE1 (раніше брав участь у кардіоміопатії). 11
Дослідження магнітно-резонансної томографії в головному мозку було проведено на 14 день життя через погане годування сосків. Інтерпретація трактувалася як нормальна структура, але, ймовірно, містила розсіяні вогнища кровотечі. Його бачив дитячий офтальмолог, який не виявив відхилень. Екран бічного слуху не вдався, а потім двічі не вдалося перевірити реакцію слухового стовбура мозку, з закономірністю, що відповідає аномальній центральній провідності звукових подразників, більш аномальною праворуч, ніж ліворуч. На момент виписки з дому, в день життя 27, він все ще не мав хороших сосків, йому потрібно було годувати шлунковою зондом приблизно 20% від щоденного обсягу годування і мав двосторонні грижі загару. При розряді кількість тромбоцитів становила 75000 мкл -1, а MPV - 9,7 фл.
У віці 2 місяців він був повторно госпіталізований з приводу герніорафії під загальним ендотрахеальним наркозом для великих двосторонніх пахових гриж. До операції він отримав переливання тромбоцитів без надмірної кровотечі під час або після операції. Під час цієї госпіталізації випадково було повідомлено про легку дисплазію кульшового суглоба. Його бачили в нашій дитячій гематологічній клініці на другий і четвертий місяці. Його етапи розвитку були відкладені; збільшення ваги було незначним (в середньому 11 г на день), мали сильні відставання в голові і, як повідомлялося, були дуже похмурими. У нього була очевидна сильна відраза до сосків, і він майже все годування пропускав через носогастральний зонд. Кількість тромбоцитів становила 56000 мкл -1, а MPV - 9,6 ет.
обговорення
Аллоімунна тромбоцитопенія новонароджених є відносно поширеним діагнозом у новонароджених, які мають важку тромбоцитопенію, але в інших випадках виявляються добре. 1, 2, 3 Аутоімунні розлади матері також можуть призвести до тромбоцитопенії новонароджених, але кількість тромбоцитів, як правило, не настільки низька, як у цьому випадку. Однак у пацієнта, про який ми повідомляємо, нормальний MPV, адекватна початкова реакція на переливання тромбоцитів випадковим донором та здатність підтримувати цю відповідь протягом декількох днів, а також відсутність материнських антитромбоцитарних антитіл призвели до дуже поширених імунних етіологій. малоймовірно. Атиповою алоімунною тромбоцитопенією новонароджених у нашого пацієнта була також його симетрична затримка внутрішньоутробного розвитку, втрата слуху, пахова грижа та погане годування сосків.
CAMT (OMIM № 604498), синдром рідкісної кістково-мозкової недостатності, має тромбоцитопенію та аспірат кісткового мозку, схожий на нашого пацієнта, з відсутністю або малою кількістю мегакаріоцитів, але нормальними еритроїдними та гранулоцитарними елементами. 12, 13 У більшості новонароджених із CAMT немає інших вроджених вад розвитку, і було встановлено, що вони мають гомозиготні або комбіновані гетерозиготні мутації гена рецептора тромбоетилену c-MPL, розташованого в хромосомі 1. 12, 13 Однак не всі новонароджені з фенотипом CAMT мають c- MPL. Насправді, Геддіс 13 стверджує, що деякі новонароджені, класифіковані як пацієнти з ХАМТ, не мають відомих мутацій і що деякі з цих пацієнтів мають незначні дисморфічні властивості. Ми припускаємо, що пацієнт, до якого ми звертаємось, є одним із таких пацієнтів і може бути класифікований як підтип CAMT через мікроделецію de novo за участю RUNX1 та оточуючих генів. Можливо, ці оточуючі гени беруть участь у сповільненні симетричного росту, втраті слуху, грижі та поганому споживанні їжі.
Кацакі та ін. 14 з Сієни нещодавно обстежили 12 дітей із синдромою тромбоцитопенії та розумовою відсталістю з мікроделеціями в регіоні 21q22.11. Також натисніть на et al. 15 із Сіетла нещодавно повідомили про новонародженого з вилученням в районі, у якого спостерігалися тромбоцитопенія та множинні вроджені аномалії, включаючи тетрологію Фалло, анемію та затримку розвитку. Меліс та ін. 16 нещодавно описав випадок 3-річного пацієнта із складними вродженими вадами серця, тромбоцитопенією та розумовою відсталістю з перицентричною інверсією хромосоми 21, де RUNX1 не видаляли, але припускали, що його регуляторні області порушені.
Механістичне пояснення тромбоцитопенії у пацієнтів з гаплоінергією до RUNX1 не зовсім зрозуміле. Aneia та співавт. 17 продемонстрували, що RUNX1 є транскрипційним регулятором тромбоцитарного фактора 4 (рясний білок, що зберігається в альфа-гранулах тромбоцитів). Jalagadugula та ін. 18 показали, що легкий ланцюг міозинових тромбоцитів є безпосередньою мішенню RUNX1. Отже, дефіцит мРНК RUNX1 у мегакаріоцитах може багато в чому негативно вплинути на вироблення тромбоцитів.
MPV може бути простим засобом класифікації тромбоцитопенії новонароджених; 19 невеликих тромбоцитів у чоловіків вказують на мутацію WASP до Xp11.23, що призводить до синдрому Віскотта-Олдріча (OMIM # 300392) або Х-зчепленої тромбоцитопенії (OMIM # 313900). Дуже великі тромбоцити часто є результатом прискореного руйнування тромбоцитів, як при алоімунній тромбоцитопенії новонароджених, але вони також зустрічаються при різних сімейних синдромах тромбоцитопенії, таких як Бернард Сульє (OMIM № 231200), розлад, пов'язаний з MYH208 (OMIM). захворювання IIB типу. Тромбоцити нормальних розмірів типові для мутацій CAMT та RUNX1, а також трапляються у тих, у кого є явні ортопедичні вади розвитку руки, такі як TAR (тромбоцитопенія та відсутність променевих кісток) та ATRUS (амегакаріоцитна тромбоцитопенія з радіо-ліктьовим синостозом). 20
Сильна тромбоцитопенія - не рідкість у неонатології. 21 Хоча в більшості таких випадків існують різні типи споживчої тромбоцитопенії з очевидною причиною, деякі з них є вродженими та загадковими. Виходячи з нашого поточного звіту та зростаючої кількості подібних випадків 14, 15, 16, ми пропонуємо спостерігати вроджену тромбоцитопенію у новонароджених з вадами розвитку, не пов'язаними з плечами, при нормальній MPV, а мікроделеції в 21q, включаючи ген RUNX1, повинні бути основні аспекти. Оскільки відомі інші випадки з 21q мікроделенами, кореляція між спостережуваними дисморфічними ознаками та точними видаленими або перерваними генами може призвести до виявлення функції деяких з цих генів.