- В. Корманова, Б. Владовичова, В. Губінова, Ж. Безакова, М. Віткова
- Оцінка вивільнення препарату з лікарської форми з контрольованим вивільненням за допомогою фармакопейного апарату
- Хутір Обз, 79, 2010, 11-12, с. 324-329
Метою даної роботи було порівняння курсу вивільнення талтратиду водню толтеродіну з лікарської форми з контрольованим вивільненням, виміряного на фармакопеї, призначених для розчинення пристроїв типу 1, 3 та 4, та оцінка можливостей, що надаються приладами у разі складної схеми експерименту з розчинення для імітації зміни рН.
Порівняння результатів розчинення на окремих апаратах показує, що з практичної точки зору моделювання змін рН середовища може бути простіше виконати на апаратах типу 3 і 4. Апарат 3 дозволяє до п'яти змін середовища в автоматичному режимі, забезпечує широкі можливості імітуючи гідродинаміку навколишнього середовища і менш вимогливий до підготовки середовища: дегазація середовища зазвичай не потрібна, необхідний загальний об'єм розчинного розчину менше, ніж у системі проточної комірки, яка у відкритому режимі вимагає постійного надходження свіжого середовища.
У випадку контрольованого препарату не було суттєвих відмінностей між результатами, отриманими на окремих пристроях, що вказує на його стійкість до змін гідродинаміки та механічні навантаження, яким воно буде піддаватися в шлунково-кишковому тракті.
Ключові слова: профіль розчинення - апарат розчинення - толтеродин тартрат водню.
Тест на розчинення призначений для контролю швидкості, з якою тверді та напівтверді лікарські форми вивільняють лікарський засіб у рідке середовище, при контрольованій температурі та стандартизованих умовах на межі розділу твердої рідини. Метод розчинення відіграє ключову роль під час розробки лікарської форми при виборі відповідних допоміжних речовин та виборі майбутньої технології, при випробуванні якості продукції, а також є інструментом для прогнозування поведінки лікарської форми in vivo. Одним із перших кроків при виборі умов тесту на розчинення є вибір відповідного апарату, при якому необхідно враховувати кілька факторів, зокрема тип лікарської форми, розчинність препарату у водних розчинах у фізіологічному діапазоні рН та інші . Європейська Фармакопея, 6-е видання (1а) на даний час перелічує чотири типи апаратів: кошик, мішалка, апарат з зворотним балоном та проточна система.
На сьогоднішній день на практиці найпоширеніші кошики та мішалки, але вони мають певні обмеження. Це традиційні закриті моделі апаратів, розчинений лікарський засіб залишається в системі та накопичується, на відміну від умов in vivo, де вивільнений препарат поступово всмоктується і градієнт концентрації відновлюється. Це ускладнюється деякими технічними недоліками, наприклад, лікарська форма може плавати на поверхні середовища, може прилипати до дна контейнера або до фільтра, а нерівномірна гідродинаміка в різних частинах контейнера може призвести до дно ємності. Зміна рН середовища також проблематична. Обидва ці пристрої широко поширені сьогодні, і, особливо у галузі рутинного контролю виробництва, вони дозволяють використовувати відтворювані та перевіряються методи. Вибір між цими пристроями, як правило, залежить від лікарської форми: для м'яких желатинових капсул та скелетних таблеток кращий метод кошика (пристрій 1), для розпадаючих таблеток використання способу змішування є більш поширеним (пристрій 2).
Останнім часом, особливо на стадії розробки рішення, розширилося використання нових типів апаратів, а саме апарат 3 із зворотним циліндром (так званий Bio-Dis) та апарат 4 - проточна комірка.
Апарат 3 підходить для перевірки стійкості лікарської форми до впливу сильних механічних навантажень. Цей апарат, разом із проточною системою, забезпечує значні можливості для моделювання змін рН організму, а отже, і для тестування in vitro, можливості вибору середовища для розчинення відповідно до співвідношень тестів in vivo. Просте моделювання стану шлунково-кишкового тракту передбачає можливість послідовного тестування вивільнення лікарського засобу в шести різних середовищах, з поступовими змінами рН та змодельованими відповідними часом транзиту. Таке моделювання має велике значення не тільки для лікарських форм з контрольованим вивільненням, але і для стандартних лікарських форм.
Rohrs та його колеги (2) узагальнили результати вимірювань розчинення модифікованих вивільнюючих препаратів ібупрофену, адиназоламесилату, альпразоламу та флурбіпрофену на апараті типу 3, розчинення яких контролювали дифузією через нерозмивається плівку. Гідродинамічні умови змінювались різними налаштуваннями кількості занурень та різним розміром пор верхнього та нижнього сит, середовище розчинення залишалося незмінним, так що можна було оцінити вплив параметрів пристрою. Кількість занурень мала найбільш значний вплив на вивільнення з ерозійної матриці, у випадку контрольованої дифузією матриці та у випадку гранул склад середовища розчинення, мабуть, відіграє більш важливу роль, ніж параметри пристрою.
Борст та ін. (3) рекомендують використовувати апарат 3 для моделювання проходження лікарської форми через шлунково-кишковий тракт, поступово через середовище зі шлунком рН 1,5, потім 4,5 (верхня частина кишечника), після чого рН 6,9, потім 7,2 - 7,5. РН, молярність, іонна сила, в'язкість, концентрація ПАР можуть змінюватися залежно від обраної послідовності. Умови голодування та після їжі моделюються по-різному, змінюючи рН, час перебування, а також інтенсивність занурення зворотних роликів, наприклад, для імітації шлункових станів у стані голодування 10 - 15 dpm (падіння на хвилину, занурення на хвилини), для стану після годування 30 - 40 dpm.
Апарат 4 є особливо вигідним для тестування лікарських засобів, що містять важкорозчинні лікарські засоби на додаток до імітації змін рН, і, отже, корисності для лікарських форм з контрольованим вивільненням. У системі з відкритим потоком препарат не накопичується. Препарат елююється з проточної комірки свіжим середовищем, і процес абсорбції in vivo моделюється шляхом підтримання градієнта концентрації. Недоліком є те, що неможливо досягти фізіологічного, перистальтичного відповідного механічного навантаження, лікарська форма захищена від механічних впливів, вона піддається лише впливу потоку середовища з низькою гідродинамікою.
Ніколаїдес та ін. (4) випробував розчинення таблеток троглітазону у дозі 200 мг на цьому типі апаратів і на основі отриманих результатів виявив, що досягнуті значення виділеної кількості цієї важкорозчинної ліпофільної речовини не досягли результатів, відповідних виміряним абсорбована кількість препарату in vivo. Вони визначили недостатню гідродинаміку цієї системи як вірогідну причину, яка не дозволить ні моделювати сегментарне змішування в тракті, ні моделювати ефект травних рухів. Подібну причину низького профілю розчинення порівняно з умовами in vivo виявили Bonlokke et al. (5).
На відміну від них, Sunesen et al. (6) виявив кореляцію in vitro - in vivo для твердих желатинових капсул даназолу за допомогою цього апарату та швидкості потоку не менше 8 мл/хв.
Інші автори представили біорелевантні результати, отримані на апараті 4 при випуску лікарських форм з пролонгованим вивільненням, наприклад, Möller та Langenbucher (7) спостерігали залежність вивільнення амінофіліну від pH in vitro при вимірюванні на проточному апараті, Emara et al. (8) виміряні дані, що ведуть до кореляції результатів in vivo та in vitro для препарату з контрольованим вивільненням, що містить лікарський засіб вінцинаміну, розчинність якого залежить від рН. Розчинення відбувалося в імітованих середовищах (шлунковому та кишковому) із поступовою зміною рН. Моделювання змін навколишнього середовища, включаючи зміни рН, часу транзиту та впливу дієти на фізіологічні умови, також описано Klein et al. (9, 10), Дресмен та Кремер (11) та інші.
Препарат, що містить лікарський засіб толтеродин тартрат водню, склад із пролонгованим вивільненням із багаторазовим вивільненням, приготований із застосуванням полімеру відставання у полівінілацетаті Kollicoat® SR, вивчався як модельний зразок. Лікарська форма являє собою тверду желатинову капсулу, що містить вкриті оболонкою гранули з 2 мг або 4 мг толтеродіну тартрату водню. Толтеродин - це конкурентний специфічний антагоніст мускаринових рецепторів, призначений для лікування ознак невідкладності та/або частого сечовипускання, включаючи сечовипускання, яке може спостерігатися у пацієнтів з нестабільним сечовим міхуром. Рекомендована доза становить 4 мг один раз на день, тверді капсули з пролонгованим вивільненням можна приймати незалежно від прийому їжі.
Метою даної роботи є оцінка результатів розчинення лікарської форми з контрольованим вивільненням на апаратах фармакопейного розчинення типів 1, 3 та 4 з точки зору порівняння подібності виміряних профілів розчинення, а також можливостей згаданих пристроїв для моделювання зміни середовища розчинення.
Підготовка зразка
При підготовці зразків використовували талтрат водню талтратету Tolterodine (Zentiva) та наступні фармацевтичні допоміжні речовини: в якості наповнювача Specicel® 140 (суміш мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози та карбоксиметилцелюлози натрію, Prozesstechnik Calenber GmbH), води, як плівкоутворюючий полімер Kollicoat® SR 30 D (30% -на водна дисперсія полівінілацетату, стабілізована повідоном та лаурилсульфатом натрію, BASF Chemtrade GmbH), дисперсія покриття включала пластифікатор/пластифікатор триетилацитрат (Verbellus) і тальк ( Luzenac val Oxinose) та колоїдний діоксид кремнію (GRACE GmbH).
Препарат поступово гомогенізували методом геометричного розведення та змішування з наповнювачем у гомогенізаторі Kocka RV1 (KLIMATI - ČP). Суміш просівали через сито з розміром вічок 1,0 мм. Однорідну суміш лікарського засобу та наповнювача змочували у Diosna P25 (Dierks and Sohne) очищеною водою. Отриману пластикову суміш екструдували через перфоровану матрицю екструдера Gabler DE-40-T. Потім екструдат сферонізували у сферонізаторі Gabler R-250. Гранули сушили в апараті з псевдозрідженим шаром Glatt WSG CD 15. Полімерну мембрану, що складається з дисперсії Kollicoat SR 30 D в апараті з псевдозрідженим шаром GPCG 3.1 (Glatt GmbH), наносили на активні гранули методом рідини Вурстера. Гранули заповнювали в капсули на наповнювачі Zanasi AZ 5 (IMA ZANASI).
Аналітична оцінка зразків
Для аналітичних випробувань використовували тартрат водню толтеродин, еталонний стандарт (Zentiva) та доступні в продажу хімічні речовини дигідрофосфат калію р.а. (Microchem), натрію дигідрофосфат моногідрат p.a. (Мікрохімія), гідроксид натрію p.a. (Мікрохімія), хлорид натрію p.a. (Мікрохімія), соляна кислота p.a. (Мікрохімія), ацетонітрил R (Merck), 2-пропанол R (Merck), дигідрофосфат амонію R (Riedel-de Haën), фосфорна кислота (Merck).
Для приготування розчинів використовували очищену воду R, Європейська Фармакопея Ph.Eur.6 (1b).
Швидкість вивільнення лікарського засобу контролювали за допомогою фармакопейного апарату Ph.Eur.6, стаття 2.9.3. (1а).
1. Кошикове обладнання
Умови випробування: швидкість обертання кошика 100 об/хв, температура 37 ° C ± 0,5 ° C.
Пристрій розчинення: автономна система Vankel VK 7025 з перистальтичним насосом та дробовим колектором VK 8000 (Варіан, США)
Середовище розчинення:
(а) 500 мл фосфатного буфера рН 7,2.
б) 500 мл фосфатного буфера рН 6,8.
в) 500 мл фосфатного буфера рН 4,5.
г) 500 мл фосфатного буфера рН 4,5 з додаванням NaCl.
д) 500 мл 0,01 моль/л розчину соляної кислоти, рН 2.
f) 500 мл розчину соляної кислоти рН 1,5 з додаванням NaCl.
g) 500 мл 0,1 моль/л розчину соляної кислоти, рН 1.
Розчинення тривало 20 годин. Зразки для вивільнення ліків відбирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 16 і 20 годин.
h) 900 мл змодельованого шлункового соку без пепсину рН 1,2 протягом 1 години з наступною зміною середовища та продовженням розчинення в 900 мл імітованого основного кишкового соку рН 6,5 протягом 2 - 8 годин.
Загальна тривалість експерименту становила 8 годин, пробу брали кожну годину.
2. Апарат із зворотним циліндром (так званий Bio-Dis)
3. Проточний апарат
Умови випробування: проточна комірка для таблеток діаметром 22,6 мм, ламінарний потік 4 мл/хв, температура 37 ° C ± 0,5 ° C.
Система розчинення: Sotax CE 7smart Flow-Through відкрита система розчинення з керамічним насосом та дробовим колектором (Базель, Швейцарія)
Фільтр: Скляні мікрофіброві фільтри ватману марки GF/F
Середовище розчинення:
а) змодельований шлунковий сік без пепсину рН 1,2 протягом 1 години з подальшим імітацією основного кишкового соку рН 6,5 протягом 2 - 8 годин.
Загальна тривалість експерименту становила 8 годин, пробу брали кожну годину.
Кількість вивільненого лікарського засобу визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) відповідно до PhEur.6, стаття 2.2.29. (1c) при 205 нм, використовуючи такі хроматографічні умови: колонка C18, 5; m; 125 х 4,0 мм, швидкість потоку 0,8 мл/хв, довжина хвилі 205 нм, фосфатний буфер рухомої фази - ацетонітрил (1: 1).
Приготування фосфатного буфера: 2,3 г аміачного дигідрофосфату розчиняють в 1000 мл води і рН доводять до 2,2 фосфорною кислотою.
Обладнання: рідинний хроматограф з детектором DAD, Варіан, США
Зразок препарату для розробки був підготовлений відповідно до описаної процедури. Профіль розчинення препарату визначали за допомогою кошичного апарату у фізіологічному діапазоні рН 1,0 - 7,2 у розчинах розчинення а) - г). Приготування розчинів описано в таблиці 1. Виміряні профілі вивільнення показані на графіках 1 і 2.
Використані середовища представляють рН, що відповідає шлунково-кишковому тракту, для деяких з яких іонна сила середовища також була збільшена додаванням хлориду натрію. Відстежувана лікарська форма демонструє незначну залежність профілю розчинення від рН розчину, а також від іонної сили середовища.
На наступному етапі було запропоновано схему зміни рН середовища розчинення з початкового кислого шлункового рН 1,2 на вищий кишковий, представлений розчином рН 6,5. Розчинення за цією схемою, яке є найпростішим моделюванням умов голодування, проводили на трьох апаратах для розчинення, ретельно контролюючи частину профілю розчинення, в якій виділяється значна частина препарату, приблизно 80%. Імітований шлунковий сік без пепсину (pH 1,2) протягом 1 години та імітований основний кишковий сік (pH 6,5) протягом 2-8 годин використовувались як середовище для розчинення на всіх трьох пристроях. Експериментальні умови для окремих апаратів описані в розділі Визначення профілів звільнення. Виміряні профілі розчинення показані на графіку 3.
Профілі, виміряні на окремих апаратах, суттєво не відрізняються, але з точки зору доцільності зміни рН використання апарату 3 із зворотним циліндром є найбільш практичним. Проблемна зміна рН головним чином на апараті 1 через вимогливу роботу з розчином для розчинення, переривання процесу розчинення та можливість втрати частини зразка, опускаючи частину дрібніших частинок через ситовий кошик у розчинення середній.
Згодом вимірювання профілю розчинення проводили із численними змінами середовища послідовно в шести розчинах розчинення. Виходячи з літературних даних (9, 10, 11), середовища були обрані з їх рівнем pH, що імітує зміни, описані для шлунково-кишкового середовища після годування, тобто. j. початковий рН в шлунку близько 5, потім нижчий рН порівняно з голодуванням у верхній частині кишечника (5,0), підвищення рН в нижніх відділах кишечника (6,5 та 7,5) і, нарешті, рН 5,8, що імітує співвідношення в грубий кишечник. Для цієї багаторазової зміни розчину для розчинення було використано зворотний роликовий апарат 3, який дозволяє змінювати середовище до п'яти разів. Виміряний профіль розчинення представлений на графіку 4.
Оцінка процесу розчинення на окремих апаратах показує, що з практичної точки зору моделювання змін рН середовища простіше здійснити на апаратах типу 3 та 4. Апарат 3 із зворотним циліндром також представляється практичним з точки зору значення механічного навантаження, що відповідають навантаженню, описаному для шлунково-кишкового тракту, можна регулювати.
Апарат 3 менш вибагливий до підготовки апарату, ніж апарат 4: дегазація середовища, як правило, не є необхідною, а необхідний загальний об'єм розчину для розчинення менший, ніж у відкритій клітинній проточній системі з подачею свіжого середовища. Апарат 3 дозволяє змінювати до п'яти носіїв в автоматичному режимі, апарат 4 лише подвійний, т. j. разом 3 різних середовища.
Однак у випадку досліджуваної рецептури не було суттєвих відмінностей між результатами, отриманими на окремих пристроях, що вказує на стійкість лікарської форми з точки зору різної гідродинаміки та механічних навантажень, яким вона піддається в GIT. Така міцність бажана для рецептури з пролонгованим вивільненням, а для методу розчинення передбачає, що наявного та розширеного кошикового обладнання буде достатньо для рутинних випробувань.
В. Корманова, Б. Владовичова, В. Губінова, Ж. Безакова, М. Віткова
1Зентіва, а. с., Глоговець
2 Кафедра фармацевтичної хімії, фармацевтичний факультет, Карлів університет, Братислава
3Dвідділ Галенської фармації, Фармацевтичний факультет, Карлів університет, Братислава
В. Корманова, Б. Владовичова, В. Губінова, Ж. Безакова, М. Віткова
Метою нашої роботи було порівняння профілів розчинення гідрогентатрату толтеродину з лікарської форми із модифікованим вивільненням із використанням трьох типів фармакопейних апаратів для розчинення - кошика, зворотно-поступального циліндра та проточного апарату, а також оцінки доцільності експерименти з розчиненням із обміном засобів масової інформації.
На основі результатів розчинення, досягнутих на цих апаратах, можна зробити висновок, що зміна середовища легко реалізується за допомогою апарату із зворотно-поступальним циліндром (тип 3) та проточного апарату (тип 4). Апарат 3 надає широкі можливості перемішування та зміни середовища п'ять разів під час роботи, і в порівнянні з проточним апаратом він менш вимогливий до підготовки середовища: деартація зазвичай не потрібна, загальний об'єм середовища для розчинення менший, ніж для відкрита проточна система.
У випадку досліджуваної лікарської форми не спостерігалось значних відмінностей у профілях розчинення. Препарат стійкий до гідродинамічних змін та механічних сил, яким він буде піддаватися в шлунково-кишковому тракті.
Ключові слова: профіль розчинення - апарат розчинення - гідрогентартарат толтеродину.