27 грудня 2018 року, співробітниками NCI

прогресування

У пацієнтів, у яких пухлини мають мутацію BRCA, блокування білків PARP спричиняє непоправне пошкодження ДНК, що призводить до загибелі пухлинних клітин.

Згідно з новими результатами великого клінічного дослідження, препарат олапариб (Lynparza) незабаром стане більш раннім варіантом лікування для деяких жінок із раком яєчників. Олапаріб вже затверджений як підтримуюча та лікувальна терапія для жінок із запущеним раком яєчників, які вже пройшли кілька напрямків хіміотерапії. В даний час результати дослідження SOLO-1 показують, що препарат може значно затримати повернення раку після першої лінії хіміотерапії.

Олапариб - інгібітор PARP, препарат, який блокує білки (так звані PARP), які допомагають відновлювати пошкоджену ДНК. Оскільки мутації BRCA також можуть перешкоджати відновленню ДНК, подальше пригнічення цього процесу олапарибом може спричинити загибель ракових клітин, які несуть мутацію BRCA.

Дослідження SOLO-1 - це перше дослідження фази 3, яке оцінювало інгібітор PARP як підтримуючу терапію у нещодавно діагностованих жінок із запущеним раком яєчників, що містить мутацію в генах BRCA1 або BRCA2, або обох.

Лікування олапарибом продемонструвало довготривалі переваги у деяких жінок і переносилося добре, повідомляє провідний дослідник дослідження доктор Кетлін Мур з Ракового центру Університету Оклахоми.

Дослідники підрахували, що жінки, які отримували олапариб, житимуть медіану ще 3 роки без прогресування раку, порівняно з жінками, які отримували плацебо. Потрібні більш тривалі спостереження, щоб перевірити цю оцінку та визначити, чи олапариб допомагає пацієнтам жити довше.

Результати дослідження були представлені 21 жовтня на конференції Європейського товариства медичної онкології у Мюнхені, Німеччина, і одночасно опубліковані в New England Journal of Medicine.

"Ці дані підтверджують включення олапарибу як частину стандартного лікування для нещодавно діагностованих жінок із раком яєчників, що містять мутацію BRCA", - сказала д-р Мур.

Результати дослідження SOLO-1 призведуть до змін у клінічній практиці, зазначила в прес-релізі доктор Ізабель Рей-Кокард з Університету Клода Бернара у Ліоні, Франція.

Підтримуюча терапія раку яєчників

Терапія першої лінії із поєднанням хірургічного втручання та платинової хіміотерапії є стандартним методом лікування жінок, у яких вперше діагностовано рак яєчників. Однак у більшості жінок рак повертається протягом 3 років після початкового лікування.

Бевацизумаб (Авастин) - єдина підтримуюча терапія, затверджена в даний час Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для жінок, у яких вперше діагностовано рак яєчників. У спонсорованому NCI дослідженні, яке призвело до схвалення, бевацизумаб плюс хіміотерапія, що супроводжувалася лише бевацизумабом, подовжила медіану виживання без прогресування приблизно на 6 місяців (тобто час, коли половина учасників прожила без прогресування раку), порівняно з лише хіміотерапією.

У дослідженні SOLO-1 взяли участь близько 400 жінок із серозним або ендометріоїдним яєчником, первинним перитонеальним та/або матковою трубою, які принаймні частково реагували на першу лінію хіміотерапії платиною. Жінкам було випадковим чином призначено отримувати олапариб або плацебо протягом 2 років або до тих пір, поки рак не прогресував. Середня тривалість спостереження становила 41 місяць, а первинною кінцевою точкою було виживання без прогресування захворювання.

Дослідження фінансували AstraZeneca та Merck, фармацевтичні компанії, які спільно розробляли олапариб.

Через три роки після рандомізації виживання без прогресування становило 60% у групі олапарибу та 27% у групі плацебо. Лікування олапарибом зменшило ризик смерті або прогресування захворювання на 70%, як визначили дослідники.

Медіана виживання без прогресування становила близько 14 місяців у групі плацебо. Необхідні триваліші спостереження для визначення медіани виживання без прогресування у групі олапарибу, але поточний аналіз припускає, що, ймовірно, це буде більше 4 років.

Попередні дослідження показали, що невелика підгрупа пацієнтів, у яких рак погіршився при лікуванні олапарибом, не реагувала на подальше лікування платиновою хіміотерапією. Це викликає питання про те, як використання інгібіторів PARP для початкової підтримуючої терапії може змінити ефективність подальших методів лікування, пояснила д-р Еліз Кон, директор відділу терапії гінекологічних захворювань підрозділу онкологічного лікування та діагностики NCI. Не брала участі в дослідженні.

Але через 3 роки після рандомізації у групі олапарибу стало менше жінок, у яких після наступного раунду лікування прогресував рак, порівняно з тими, хто в групі плацебо (25% проти 40%). Доктор Мур пояснив, що це свідчить про те, що лікування олапарибом не зменшувало потенційну користь інших методів лікування.

FDA надала пріоритетний огляд новому застосуванню препарату олапариб як підтримуючої терапії для жінок з нещодавнім діагнозом раку яєчників з мутацією BRCA.

Побоювання щодо безпеки олапарибу

Профіль безпеки олапарибу був подібним до того, що спостерігався в інших клінічних дослідженнях.

Більшість побічних ефектів олапарибу були низького рівня, найпоширенішими з яких були анемія та нейтропенія. Лише 12% учасників дослідження припинили лікування олапарибом через побічні ефекти. Через два роки після початку дослідження зміна якості життя не суттєво відрізнялося між групами лікування.

Однак після зупинки олапарибу у трьох жінок (1%) розвинувся гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ) - різновид раку крові. Подібна частота мієлодиспластичного синдрому (MDS) та/або AML спостерігалася в інших клінічних дослідженнях олапарибу.

У своєму попередньому схваленні олапарибу FDA рекомендувала лікарям контролювати рівень клітин крові у пацієнтів, які отримують лікування олапарибом для утворення MDS або AML (особливо у пацієнтів з раком яєчників та спадковими мутаціями BRCA).

У пошуках оптимального лікування

Хоча ці результати показують, що підтримуюча терапія олапарибом пропонує явну користь для жінок, у яких вперше діагностовано рак яєчників, питання залишаються.

Наприклад, доктор Кон сказав, що мова йде про "застосовність [результатів дослідження] до загальної популяції, яка страждає на рак яєчників", оскільки деякі жінки не реагують на початкове лікування так само, як і група досліджень, в якій більшість ці учасники мали повну відповідь.

Крім того, лікар додав, що "оскільки олапариб та інші інгібітори PARP вже мають кілька затверджених показань, ключове питання: коли краще застосовувати ці препарати?" Як олапариб, так і два інші інгібітори PARP (нірапаріб (Zejula) та рукапаріб (Rubraca)) схвалені як підтримуюча терапія для жінок з рецидивуючим раком яєчників, незалежно від наявності або відсутності мутації BRCA.

Подібним чином доктор Рей-Кокард сумнівався, чи слід поєднувати олапариб з бевацизумабом для підтримуючої терапії вперше діагностованого раку яєчників.

Дуже важливо, щоб ми краще зрозуміли вплив олапарибу на загальну виживаність та стійкість до інших видів терапії у пацієнтів у майбутньому, сказав д-р Кон.

Оцінка чутливості до інгібіторів PARP

Ще одне питання, яке досі невідомо, - чи може підтримуюча терапія олапарибом принести користь нещодавно діагностованим жінкам з раком яєчників без мутації BRCA. Результати інших досліджень олапарибу та інших інгібіторів PARP пропонують деякі пояснення.

На додаток до BRCA, "існують інші гени, які можуть містити мутації раку яєчників, які роблять пухлини сприйнятливими до олапарибу", пояснив доктор Кон. Подібно до мутацій BRCA, ці інші генетичні мутації призводять до неможливості процесу відновлення ДНК. Генетичне тестування, яке вивчає наявність у пухлин дефіциту репарації ДНК, дозволяє визначити людей, які найімовірніше реагують на інгібітори PARP, додала вона.

Клінічне дослідження 2016 року показало, що підтримуюча терапія інгібітором PARP нірапарібом надає певні переваги жінкам з рецидивуючим раком яєчників незалежно від того, чи були у них мутації BRCA чи ні. Однак жінки, які мали мутації BRCA або інші недоліки у репарації ДНК, мали виживання без прогресування довше, ніж жінки без таких мутацій.

У постійному дослідженні дослідники вивчають нірапаріб як підтримуючу терапію для жінок із запущеним раком яєчників після початкової хіміотерапії. Оскільки для участі в мутації BRCA чи інших недоліках у репарації ДНК не потрібно було брати участь, це дослідження може допомогти відповісти, чи може підтримуюча терапія інгібітором PARP бути корисною для нещодавно діагностованих жінок з раком яєчників без цього. Мутація в BRCA, сказав д-р Кон.