26 лютого 2020 року, командою NCI

her2-позитивного

Клітини раку молочної залози з сильним посиленням HER2 (червоним кольором), які поширилися на лімфатичні вузли.

Після хороших результатів клінічних досліджень підтверджено два нові варіанти лікування для жінок з метастатичним раком молочної залози. Дослідження оцінювали використання тукатінібу та трастузумабу-дерукстекану (Enhertu) у жінок, які отримували попереднє лікування метастатичного раку молочної залози, що виробляє надлишок білка HER2 (HER2-позитивний рак молочної залози).

В одному з досліджень під назвою HER2CLIMB жінки, які отримували тукатиніб на додаток до трастузумабу (герцептин) та капецитабіну, жили довше в цілому та без прогресування захворювання, ніж жінки, які отримували лише трастузумаб та капецитабін (Кселода). Лікування також принесло користь жінкам у дослідженні, рак яких поширився на мозок, особливо важкій групі пацієнтів для лікування.

Трастузумаб-деруктекан оцінювали в меншому дослідженні, яке називалося DESTINY-Breast01, і прямого порівняння з іншим лікуванням не проводилось. Однак у багатьох жінок у дослідженні, які отримували трастузумаб-деруктекан, пухлина зменшувалась і життя продовжувалось, не погіршуючись при раку.

Насправді, на основі результатів дослідження DESTINY-Breast01, Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) 20 грудня оголосило про прискорене затвердження трастузумабу-деруксикану як лікування для жінок із HER2-позитивним раком молочної залози, які отримували попереднє лікування. За прискореним схваленням виробник препарату (AstraZeneca) повинен провести подальші дослідження, щоб підтвердити, що він приносить користь пацієнтам.

Результати обох клінічних досліджень були представлені на початку грудня на симпозіумі раку молочної залози у 2019 році в Сан-Антоніо (SABCS) і опубліковані одночасно в New England Journal of Medicine.

Дослідження показали, що обидва препарати також мають значні побічні ефекти. Зокрема, трастузумаб-деруктекан спричиняв легеневі побічні ефекти, що призвели до кількох смертей. Цей висновок змусив керівників досліджень підкреслити, що лікарі повинні ретельно стежити за жінками, які отримують препарат від захворювання легенів, та вживати відповідних заходів для його лікування.

У своєму схваленні трастузумабу-деруксикану FDA включила спеціальне попередження для лікарів про ризик побічних ефектів легенів, відомих як інтерстиціальна хвороба легенів.

В обох дослідженнях жінки, чий рак поширився на мозок, мали право брати участь. Це важливо, пояснив доктор Хесус Анампа, фахівець з лікування раку молочної залози в Медичному центрі Монтефіоре в Нью-Йорку. У клінічних випробуваннях раку молочної залози жінки, рак яких поширився на мозок, часто виключаються, але більше 25% жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози розвинуть метастази в мозок, сказала д-р Анампа.

Зокрема, результати щодо тукатинібу у жінок з метастазами в мозок "дуже вражають", сказав він. "Результати дуже захоплюючі".

Різні ліки потрапляють на один і той же сайт

HER2-позитивний рак молочної залози зазвичай швидко зростає: надлишок білка HER2 у клітинах пухлини сприяє зростанню раку. Наприкінці 90-х років трастузумаб був однією з перших цілеспрямованих терапій раку, затверджених FDA, після того, як у клінічних дослідженнях було показано, що він може покращити виживання жінок із HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози.

З часом з’явились інші терапії, спрямовані на HER2, деякі із альтернативних механізмів, що порушують активність HER2 у ракових клітинах. Трастузумаб і пертузумаб (Perjeta) - моноклональні антитіла, які зв’язуються з білком HER2 на поверхні ракової клітини, щоб запобігти його активації або стимулювати імунну систему руйнувати клітини, що продукують HER2.

З іншого боку, тукатініб належить до класу препаратів, відомих як інгібітори тирозинкінази (ТКІ). Ці препарати зв’язуються з частиною білка HER2, що знаходиться всередині клітини, щоб запобігти клітині надсилати сигнали, що сприяють росту клітин. Інші ІТК, орієнтовані на HER2, - це нератиніб (Nerlynx) та лапатиніб (Tykerb).

Деякі TKI націлені на багато сайтів. Однак, у порівнянні з іншими препаратами, націленими на HER2, тукатиніб, здається, відносно вибірково зв'язується з HER2, тобто менше шансів зв'язуватися з іншими білками, пояснив д-р Стенлі Ліпковіц, директор Відділу злоякісних новоутворень у жінок Центру NCI для Дослідження раку. Ця селективність обмежує ризик побічних ефектів, які спостерігаються при інших ТІК, спрямованих на HER2, які інгібують інші мішені, сказав доктор Ліпковіц.

Трастузумаб-деруктекан входить до класу препаратів, що називається кон'югат антитіло-лікарський засіб (ADC), який є моноклональним антитілом, хімічно пов'язаним з препаратом, що вбиває клітини. Інший АЦП, трастузумаб емтанзин (Kadcyla) або T-DM1, вже є стандартним методом лікування HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози.

У АЦП компонент антитіла служить пристроєм для націлювання, який направляє препарат до ракових клітин. Опинившись там, АЦП транспортується в камеру, де випускається вантаж, в даному випадку хіміотерапевтичний препарат дерукстекан, пояснив д-р Ян Кроп з Інституту раку Дани-Фарбер, який очолив дослідження DESTINY-Breast01.

Дерукстекан - це тип хіміотерапевтичного препарату, який називається інгібітором топоізомерази I, сказав доктор Кроп під час прес-конференції в SABCS, але він набагато потужніший, ніж інші інгібітори цього типу. Крім того, він підкреслив, що дерукстекан здатний "проникнути в мембрану", тобто, як тільки він потрапить до обраної ракової клітини, він може покинути її і знищити розташовані поруч ракові клітини "незалежно від того, експресують вони HER2".

Жінки в обох дослідженнях (HER2CLIMB та DESTINY-Breast01) повинні були раніше отримувати принаймні дві лінії лікування та інші препарати, спрямовані на HER2 (включаючи трастузумаб, пертузумаб та T-DM1).

З цих причин як тукатініб, так і трастузумаб-дерутексан можуть задовольнити важливу потребу, сказав д-р Ліпковіц, оскільки не існує перевіреного лікування третього ряду для HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози.

Тукатініб покращує виживання без прогресування

Тукатініб оцінювали у більшому з цих двох досліджень. Понад 600 учасників були рандомізовані для отримання загальновживаного лікування третьої лінії - хіміотерапевтичного препарату капецитабіну та трастузумабу разом із плацебо або лікування капецитабіну трастузумабом та тукатинібом.

Жінки в групі тукатинібу прожили трохи більше 2 місяців довше, а рак не погіршився (медіана 7,8 місяця порівняно з 5,6 місяцями), результат, відомий як виживання без прогресування, ніж жінки. Жінки групи, які отримували лише капецитабін і трастузумаб.

Крім того, пухлина зменшилася після лікування майже вдвічі більше жінок у групі тукатинибу порівняно з іншою групою: 41% проти 23%. Через 2 роки після початку лікування близько 45% жінок із групи тукатинібу були ще живими, порівняно з приблизно 27% в іншій групі лікування.

У жінок, чий рак поширився на мозок, які становили близько 45% учасників дослідження, близько 25% все ще були живими без прогресування захворювання через 1 рік після початку лікування, порівняно з 0% в іншій групі лікування.

Загальні висновки дослідження "нечувані для терапії наступного ряду при запущеному раку молочної залози", - заявив провідний дослідник доктор Рашмі Мерті з Техаського університету, Центр раку Андерсона в прес-релізі.

Доктор Зейна Нахле, директор Центру раку Маруна в клініці Клівленда у Флориді, погодилася. Він прокоментував, що збільшення виживання у пацієнтів, які вже отримали стільки лікування, "є великим досягненням".

Деякі побічні ефекти частіше спостерігались у жінок групи тукатинібу, включаючи діарею, блювоту та втому. Важка діарея також частіше спостерігалася у жінок, які отримували тукатиніб. Незважаючи на це, менше 6% пацієнтів групи тукатинібу припинили лікування через побічні ефекти.

23 грудня компанія Seattle Genetics, яка виробляє тукатиніб та фінансує дослідження HER2CLIMB, оголосила, що подала заявку на затвердження препарату до FDA.

Високий рівень реакції на пухлину при застосуванні трастузумабу деруктекану

DESTINY-Breast01 не було рандомізованим клінічним дослідженням; тому всі пацієнти отримували трастузумаб-деруксикан.

Доктор Кроп повідомив, що майже у всіх понад 180 жінок, які брали участь у дослідженні, пухлина зменшилась принаймні трохи, а 61% мали значне зменшення. У кількох пацієнтів після лікування не було ознак раку, що було відоме як повна відповідь. Медіана виживання без прогресування становила більше 16 місяців.

Доктор Кроп назвав результати "переконливими" і зазначив, що рівень пухлинної відповіді "приблизно вдвічі або втричі перевищує те, що ми зазвичай спостерігаємо в інших дослідженнях цієї популяції [пацієнтів] з третьою лінією або подальшим лікуванням".

Більшість побічних ефектів, пов'язаних із лікуванням, виявлені в ході дослідження, були легкими, сказав доктор Кроп. І все-таки 15% учасників припинили прийом препарату через побічні ефекти. Майже всі ці жінки мали інтерстиціальне захворювання легенів. Четверо з них померли від цієї хвороби.

"Не зрозуміло, чому ми маємо цей конкретний ризик", - сказав він. “І очевидно, що нам потрібно робити більше. дослідження з метою виявлення жінок, які перебувають у групі ризику найважчих випадків інтерстиціальної хвороби легенів, та [навчитися] пом’якшувати ризик ”.

Для подальших досліджень препарату, сказав д-р Кроп, лікарям рекомендується ретельно контролювати пацієнтів на наявність будь-яких ознак або симптомів інтерстиціальної хвороби легенів, і, якщо вони підозрюють, що це сталося, вони повинні негайно припинити прийом препарату та лікувати пацієнта кортикостероїдами.

Доктор Анампа сказав, що онкологам стає зручніше лікувати побічні ефекти легенів, особливо при застосуванні нових імунотерапій, які іноді також викликають запалення легенів.

"Зрештою, ми повинні бути обережними", - додав він. "Але я не думаю, що [інтерстиціальна хвороба легенів] є головною перешкодою для просування цього препарату".

FDA затвердила трастузумаб-деруксикан приблизно через два місяці після того, як AstraZeneca подала заявку на затвердження. FDA призначила заявці "перегляд пріоритетів", який використовується для прискорення оцінки ліків, які, на його думку, можуть бути значним поліпшенням для лікування загрозливих для життя станів.

Бачення майбутнього

Потрібен час, щоб з’ясувати, як ці ліки впливають на пацієнтів, визнав доктор Нахле. "Однак це чудова можливість запропонувати пацієнтам варіанти, яких у них зараз немає", - сказала вона.

На підставі результатів дослідження HER2CLIMB доктор Мурті вважає, що тукатиніб, поряд із трастузумабом та капецитабіном, "повинен бути новим стандартом догляду" для жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, які отримували кілька напрямків лікування.

Доктор Нахле погодився, зазначивши, що після схвалення вона, швидше за все, відбере тукатініб для цієї групи пацієнтів.

Щодо трастузумабу-деруктекану, доктор Ліпковіц назвав його "дуже перспективним препаратом, який викликає багато хвилювання". Він додав, що оскільки обидва препарати (тукатініб та трастузумаб-деруксикан) вводились подібним групам пацієнтів, залишається визначити, які пацієнти є найкращими кандидатами для кожного препарату.

Він додав, що результати кількох клінічних досліджень цього препарату, які зараз перебувають на фазі 3, допоможуть онкологам краще зрозуміти, як слід використовувати трастузумаб-деруктекан у клінічній практиці.

Перш за все, існує постійне дослідження, додав він, оцінюючи використання препарату у хворих на рак з "низькою експресією HER2", що означає, що їх пухлини не експресують достатньо HER2, щоб вважатись придатним для цілеспрямованої терапії. стандартні критерії.

Далекий ефект: дослідження абскопального ефекту для лікування раку

Якщо ви хочете скопіювати частину цього тексту, див. Авторські права та використання зображень та вмісту, щоб отримати інструкції щодо авторських прав та дозволів. Для дозволеного цифрового відтворення, будь ласка, визначте Національного інституту раку його творцем та надішліть посилання на оригінальний продукт NCI, використовуючи оригінальну назву продукту; наприклад, "Нові методи лікування HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози, опубліковані Національним інститутом раку".