Funder JW, Carey RM, Mantero F та ін. Лікування первинного альдостеронізму: виявлення випадків, діагностика та лікування: Керівні принципи клінічної практики ендокринного суспільства. J Clin Ендокринол Метаб. 2016 травень; 101 (5): 1889-916. doi: 10.1210/jc.2015-4061. Epub 2016, бер. 2. PubMed PMID: 26934393.

первинний

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГОГЕНІЯ Верх

Первинний гіперальдостеронізм - це розлад, що характеризується гіперсекрецією альдостерону, який відносно не залежить від системи ренін-ангіотензин-альдостерон (RAA), внутрішньосудинного об’єму та концентрації калію в крові і не інгібується після тесту при перевантаженні натрієм. У дистальних відділах ниркових канальців альдостерон збільшує реабсорбцію Na + та води та елімінацію K + і H +. Його надлишок призводить до розвитку артеріальної гіпертензії та ураження судин.

1) Частіше

а) Двостороння адренокортикальна гіперплазія (двосторонній ідіопатичний гіперальдостеронізм): найпоширеніша причина з різною клінічною та лабораторною важкістю.

b) Аденоми, що секретують альдостерон (синдром Конна): це результат моноклональної проліферації. Секреція альдостерону не залежить від ангіотензину II, але вона пов’язана з добовими коливаннями концентрації АКТГ в сироватці крові.

2) Рідше

а) Одностороння адренокортикальна гіперплазія (мікро- або макронодулярна).

б) Сімейний гіперальдостеронізм. Тип I: це обумовлено кросинговером генів CYP11β2 (кодує альдостеронсинтазу) та CYP11β1 (кодує 11β-гідроксилазу), що призводить до утворення химерного гена, відповідального за синтез альдостерону в фасцикулярній зоні надниркових залоз, залежно від АКТГ. Введення дексаметазону (який знижує рівень АКТГ) пригнічує надмірну секрецію альдостерону, і тому його називають відновним глюкокортикоїдним альдостеронізмом (відновлюваний глюкокортикоїдний альдостеронізм, GRA). Тип II: сімейна аденома, що секретує альдостерон, та/або двобічна ідіопатична гіперплазія; гіперальдостеронізм не залежить від АКТГ, генетичний дефект незрозумілий, хоча він, ймовірно, впливає на ген CYP11b2 . Тип III: спричинена мутацією зародкової лінії гена калієвого каналу KCNJ5. Він має значну гіперплазію надниркових залоз та важкі симптоми гіперальдостеронізму.

в) Альдостерон-секретуюча карцинома надниркових залоз.

d) Пухлини з ектопічною продукцією альдостерону (наприклад, новоутворення яєчників або нирок).

Соматичні мутації гена KCNJ5 були показані у 50% пацієнтів, уражених альдостероносекретуючими аденомами надниркових залоз, остаточна експресія яких визначає, що калієві канали менш селективні, дозволяючи надходження іонів натрію, а згодом і кальцію до клітин шар клубочкової надниркової залози, збільшуючи тим самим синтез альдостерону. У пацієнтів з аденомами надниркових залоз, у яких продемонстрована мутація гена KCNJ5, симптоми гіперальдостеронізму дуже виражені.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ПРИРОДНА ІСТОРІЯ Верх

Симптоми: основним симптомом є наявність резистентної артеріальної гіпертензії, часто тяжкого перебігу, проте в останні роки вдосконалення діагностичних методів дозволило діагностувати первинний гіперальдостеронізм у випадках менш важкої гіпертензії; рідко проявляється іншими симптомами, такими як м'язова слабкість, поліурія, полідипсія, м'язова парестезія та судоми, тетанія (симптоми через сильний дефіцит калію та алкалоз); нормоволемія (гіперволемія спочатку відзначається через затримку води та натрію, пізніше спонтанний діурез та нормалізація обсягу позаклітинної рідини - явище витоку - ймовірно, пов’язане з підвищеною секрецією передсердного натрійуретичного пептиду).

На додаток до гіпертонічної дії, хронічний надлишок альдостерону діє синергічно з ангіотензином II, що призводить до некрозу, фіброзу та проліферації міоцитів, гіпертрофії серця, ремоделювання та фіброзу судин, а також порушення функції ендотелію судин. У нирках, особливо за наявності високого споживання натрію в їжі, пошкодження розвиваються в малих та середніх артеріолах, викликаючи нефропатію.

Для виявлення первинного гіперальдостеронізму у пацієнтів з артеріальною гіпертензією слід проводити діагностичні тести:

1) помірний (> 160-179/100-109 мм рт. Ст.) Або важкий (> 180/110 мм. Рт. Ст.)

2) стійкий (> 140/90 мм рт.ст., незважаючи на використання 3 гіпотензивних препаратів)

3) із спонтанною або індукованою діуретиками гіпокаліємією

4) з випадково виявленою пухлиною надниркових залоз (інциденталома)

5) у пацієнтів із родичами першого ступеня з діагнозом гіперальдостеронізм або з сімейною історією, що свідчить про ранню частоту артеріальної гіпертензії або цереброваскулярних інцидентів у хворих на РАА → пізніше, при нормальному споживанні натрію та калію в раціоні; чим вище споживання натрію, тим більша ймовірність гіпокаліємії. У деяких пацієнтів гіпокаліємія виявляється під час гіпотензивного лікування діуретиками.

2) Збільшення виведення калію з сечею у пацієнтів із гіпокаліємією (> 30 ммоль/добу).

3) Концентрація натрію в сироватці крові, близька до норми верхньої норми або легка гіпернатріємія.

4) Метаболічний алкалоз.

2. Гормональні тести: слід брати зразки крові для оцінки активності реніну в плазмі (PRA) або концентрації реніну в плазмі крові (CPR) та рівня альдостерону в плазмі вранці, оптимально через 2 години стояння. У госпіталізованого пацієнта беруть 2 проби крові: вранці в горизонтальному положенні та через 2 години стояння. Перед гормональними тестами системи RAA необхідно компенсувати дефіцит калію та вивести препарати, які можуть впливати на натрієво-калієвий баланс та систему RAA: спіронолактон, еплеренон, амілорид та інші діуретики за 4 тижні до тесту (результати фальшивих негативних результатів) ); β-адреноблокатори, клонідин метилдопа (хибнопозитивні результати), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, ІАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II (АРБ) та інгібітори реніну за 2 тижні до тесту (помилково негативні результати). На думку багатьох авторів, єдиними препаратами, які можна вводити пацієнту, який проходить діагностичний процес первинного гіперальдостеронізму, є: верапаміл (препарат з пролонгованим вивільненням) та α-блокатори. Якщо значення артеріального тиску вимагають застосування інших гіпотензивних препаратів, це потрібно враховувати при інтерпретації результатів.

PRA (або CPR) та концентрація альдостерону в плазмі крові в динамічних тестах

а) Пригнічення секреції реніну та альдостерону. Немає доказів зниження концентрації альдостерону у відповідь на фактори, що пригнічують активність системи RAA: 3 дні дієти з високим вмістом солі (підтверджено знаходженням елімінації натрію в сечі> 200 ммоль/24 год): сечовий альдостерон> 39 нмоль/24 год (14 мкг/24 год); Тест на придушення каптоприлу (25 мг перорально, через ≥1 год стояння): через 2 год у положенні сидячи концентрація альдостерону в плазмі крові не спостерігалась ≥30%; Тест на перевантаження сольовим розчином 0,9%: вводять iv. 0,9% розчин NaCl протягом 4 год у дозі 500 мл/год (слід контролювати артеріальний тиск і рівень калію в сироватці крові і пам’ятати, що перевантаження сольовим розчином може бути небезпечним: у гіпертоніків це може призвести до кризи гіпертонічної хвороби, а в разі первинного гіперальдостеронізму до важкої гіпокаліємії): альдостерон у плазмі> 277 пмоль/л (10 нг/дл). Тест на супресію за допомогою флудрокортизону (TSF) (0,1 мг 4 × д РО протягом 4 днів; слід забезпечити адекватну добавку натрію та калію, підтримувати рівень калію в плазмі крові

4 ммоль/л (визначають рівень сироватки 4 × d). Результатами, які вказують на діагноз первинного гіперальдостеронізму, є: концентрація альдостерону в сироватці крові на 4-й день тесту> 166 пмоль/л (6 нг/дл), якщо PRA знижується. Використання факторів, що інгібують активність системи RAA вимагає особливої ​​обережності з пацієнтами з гіпертонічною хворобою з гіпокаліємією.

б) Стимуляція секреції реніну та альдостерону . Немає доказів збільшення АРП або СЛР та концентрації альдостерону в плазмі крові у відповідь на стимулюючі фактори системи RAA: 3 дні дієти з низьким вмістом натрію (до 20-30 ммоль/добу, наприклад, рисова та фруктова дієти), після чого 3-4-годинним постуральним тестом або 2-годинним постуральним тестом, якому передує введення 20-40 мг фуросеміду. Зазвичай АРП або СЛР та концентрація альдостерону після стояння збільшуються в 2-3 рази від їх базального рівня. Після дієти з низьким вмістом натрію або після прийому фуросеміду спостерігається також збільшення у кілька разів більше, ніж його вихідний рівень.

3. Тести зображень. На КТ: прояв пухлини надниркових залоз> 8-10 мм в діаметрі. Потовщення надниркової руки> 6-7 мм або всієї залози> 10 мм вважається патологічним. Оцінка швидкості внутрішньовенного контрастного промивання допомагає в диференціальному діагнозі між аденомою (швидке промивання), карциномою, метастазуванням та феохромоцитомою (повільне промивання). МРТ: має чутливість і специфічність, подібну до КТ. Це корисно при диференціальній діагностиці альдостероносекретуючих аденом та нефункціонуючих пухлин. Гаммаграфія надниркових залоз з міченим 131I аналогом холестерину може бути використана для виявлення альдостероносекретуючих пухлин розміром більше 1,5 см.

4. Катетеризація вен надниркових залоз з оцінкою концентрації альдостерону: це безпечний метод розмежування гіперплазії надниркових залоз від аденоми: концентрація альдостерону в 4-5 разів вища з боку пухлини. Це слід робити лише в спеціалізованих центрах.

1. Скринінг. Індекс альдостерону-реніну (IAR або ADRR; його отримують із коефіцієнта наступних концентрацій, відповідно: альдостерону [нг/дл] та ARP [нг/мл/год] або альдостерону [нг/дл] та СЛР [нг/д ]) визначається через 2 год стояння вранці, після попередньої добавки калію, що забезпечує концентрацію в сироватці> 4 ммоль/л. Концентрація альдостерону> 416 пмоль/л (15 нг/дл), зменшення PRA 30 означає виконання функціональних тестів (стимуляція секреції реніну або придушення секреції альдостерону), за винятком пацієнтів з гіпокаліємією без інших видимих ​​причин, концентрація реніну в плазмі та концентрація альдостерону> 20 нг/дл, при якій можуть проводитися візуалізаційні тести і які згодом можуть бути направлені на хірургічне лікування без необхідності проведення тестів придушення секреції альдостерону для підтвердження цього діагнозу. У разі вимірювання CPR (нг/л), ADRR, необхідний для проведення функціональних тестів, становить> 5,7.

2. Підтвердження діагнозу первинного гіперальдостеронізму: відсутність придушення або недостатнє придушення секреції альдостерону за допомогою фізіологічних подразників (дієта з низьким вмістом натрію, інфузія 0,9% NaCl [тест на сольові перевантаження]) або лікарських засобів (флудрокортизон, каптоприл) та відсутність збільшення PRA або CPR після стояння (→ вгорі). Тест iv. Перевантаження сольовим розчином, виконане в сидячому положенні, може замінити тест на придушення флудрокортизоном. Слід пам’ятати, що перевантаження сольовим розчином може бути небезпечним у пацієнтів з гіпертонічною хворобою (це може спровокувати гіпертонічний криз) і може спричинити важку гіпокаліємію.

3. Визначення причини автономної секреції. При встановленні діагнозу первинного гіперальдостеронізму потрібні рентгенологічні дослідження: КТ або МРТ надниркових залоз, а при необхідності і катетеризація вен надниркових залоз, що має вирішальне значення (золотий стандарт у диференціальній діагностиці первинного гіперальдостеронізму). У людей CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

1) Аденома кори надниркових залоз: концентрація альдостерону вища, ніж при гіперплазії надниркових залоз, крім того, в постуральному тесті концентрація альдостерону не збільшується і може навіть зменшуватися.

2) Двостороння адренокортикальна гіперплазія: вихідна концентрація альдостерону нижча, ніж у випадку аденоми, а в постуральному тесті вона зростає> 30%, концентрація 18-ОН-кортикостерону (безпосереднього попередника альдостерону) та кортизолу.

3) Сімейний гіперальдостеронізм: цю форму гіперальдостеронізму слід запідозрити у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, пов’язаною з гіперальдостеронізмом у дитячому віці, або коли гіперальдостеронізм спостерігається у родичів, які в анамнезі перенесли інсульт у молоді. При I типі введення дексаметазону пригнічує секрецію альдостерону.

1) Інші причини артеріальної гіпертензії, що залежать від надлишку мінералокортикоїдів → Таблиця 3-1.

2) Інші причини гіпокаліємії → Розділ. 19.1.4.1.

3) Вторинний гіперальдостеронізм: надмірна стимуляція довготривалої системи RAA (збільшення PRA та висока концентрація ангіотензину II) стимулює зону клубочків, обумовлюючи надмірну секрецію альдостерону. Найпоширенішими причинами є: втрата натрію, гіповолемія, прийом високих доз проносних або діуретиків, цироз печінки з асцитом, серцева недостатність, інфаркт міокарда, нефротичний синдром, стеноз ниркової артерії, ренінсекретуюча пухлина, прискорена фаза високого кров'яного тиску ( незалежно від його етіології), естрогени (у препаратах гормональної терапії клімаксу або оральних контрацептивах: вони стимулюють синтез ангіотензиногена).

4) Активуюча мутація мінералокортикоїдного рецептора, виявлена ​​у вагітних (рецептор активується прогестероном).

1. Цілі лікування: нормалізація артеріального тиску, концентрації калію в сироватці крові та секреція альдостерону.

2. Рекомендувати підтримувати правильну масу тіла, помірну фізичну активність та дієту з низьким вмістом солі (1. Антагоністи рецепторів мінералокортикоїдів. Показання: вводити перед операцією аденому, що секретує альдостерон (після завершення гормональних діагностичних тестів); випадок, коли операція протипоказана; або при двосторонній адренокортикальній гіперплазії (ідіопатична або сімейна)

1) спіронолактон: вводити з їжею, спочатку в дозі 12,5-50 мг 2 × д, при необхідності поступово збільшувати до 100 мг 2 × д (вводити дозу, яка забезпечує нормальну концентрацію калію без необхідності в добавці; через кілька місяців це можливо зменшити дозу навіть до 25 мг 2 × д); побічні реакції: гінекомастія (у 50% чоловіків із дозами> 150 мг/добу), імпотенція або нерегулярні менструації через блокування дії андрогенів або гестагенів відповідно, нудота, блювота, діарея

2) еплеренон: 25 мг 2 × д (можна збільшити до 100 мг/добу), він має менше побічних ефектів, ніж спіронолактон; через кілька місяців лікування може бути зроблена спроба зменшити дозу, якщо артеріальний тиск добре контролюється.

2. Інші калійзберігаючі діуретики: у разі непереносимості спіронолактону або недоступності еплеренону вводити амілорид 5 мг 2 × д, макс. 20 мг/добу, пов’язану з гідрохлоротіазидом по 50 мг 1-2 рази на день.

3. ACEI: показаний у випадках двосторонньої гіперплазії надниркових залоз, якщо блокатори мінералокортикоїдних рецепторів не призводять до нормалізації артеріального тиску.

4. Глюкокортикоїди при сімейному гіперальдостеронізмі I типу: переважно дексаметазон 0,5-0,75 мг/добу.

Резекція аденоми, що секретує альдостерон, призводить до зменшення симптомів у 35-70% пацієнтів. У разі неможливості встановити діагноз або невідповідного лікування надлишок альдостерону, особливо при великому споживанні солі, не тільки спричиняє гіпокаліємію, але також високий кров'яний тиск і, як наслідок, прямий шкідливий вплив на міокард та судини, крім здатний обумовити нефропатію.

Таблиця 3-1. Причини гіпертонії, що залежать від надлишку мінералокортикоїдів

Причина високого кров'яного тиску

Основні симптоми (крім гіпертонії) та результати гормонального тесту