Побічні явища, що спостерігаються через роки після лікування фактором перенесення

Побічні явища мали місце через кілька років після застосування лікування трансферт-фактором

Магістр Марія Аїда Крус Барріос, I MSc. Хуан Антоніо Фуронес Мурель, II ліцензія Яйнет Медіна Маганья, III д-р Іветта де ла Фуенте Санс, IV ліцензія Лідіда Перес Нікола, V ліцензія Ялексіс Діас Віамонтес БАЧИВ

I Медичний факультет "Мігель Енрікес". Гавана Куба.
II Національна школа охорони здоров’я, Гавана, Куба.
III факультет медсестер "Лідія Доце". Гавана Куба.
IV муніципальне управління охорони здоров’я, муніципалітет "10 жовтня". Гавана Куба.
V Провінційне управління охорони здоров’я. Гавана Куба.
VI лікарня «Фрейр де Андраде». Гавана Куба.

Ключові слова: фактор переносу, побічні реакції, побічні ефекти, фармаконагляд, фармакоепідеміологія.

Ключові слова: фактор передачі, побічні реакції, побічні явища, нагляд за наркотиками та епідеміологія наркотиків.

Фармаконагляд є однією із стратегій фармакоепідеміології, вона займається виявленням та оцінкою наслідків вживання наркотиків серед населення, особливо побічних реакцій, які вони викликають. Він розробляється після того, як вони зареєстровані для продажу та до тих пір, поки вони залишаються на ринку, оскільки існують відмінності між результатами клінічних випробувань до реєстрації та результатами, які спостерігаються після цього в медичній практиці, в основному тому, що більша кількість людей піддається до лікарського засобу, без особливих умов, які виникають у цих випробуваннях, і протягом тривалого часу. 1

Трансфер-фактор (ТФ) - це похідне крові, яке використовується для лікування клітинного імунодефіциту. Складається з діалізуваного екстракту лейкоцитів, який передає імунітет від донора імунітету іншому з імунодефіцитом; Він виробляється в Центрі генетичної інженерії та біотехнологій (CIGB) в Гавані, Куба, і продається під назвою Hebertrans®. 2.3

Є небагато опублікованих досліджень, які описують або оцінюють побічні реакції ТФ в умовах звичайної медичної практики, а також будь-які події, які можуть виникнути після його використання; На 4,5 менше інформації доступно про тих, хто потребує часу, щоб висловити свою думку, наприклад, рак.

Виробники CIGB повідомляють, що препарат викликає незначну еритему в місці ін’єкції лише у 2% випадків, а кубинська система фармаконагляду фіксує лихоманку, холод, блідість та інші рідкісні явища, такі як петехії, блювота, шкірний висип, втома, ціаноз., лімфаденопатія, еритема, целюліт та свербіж. 6 Дослідження показують, що приблизно на чверть біологічних методів лікування було застосовано щонайменше одну регуляторну дію, пов’язану з безпекою, протягом десятиліття після їх затвердження. Повідомляється про ризик передачі інфекцій, пухлин, втрати зору та папілеми, прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, лімфоми, ураження печінки та інших подій для різних біологічних препаратів через роки після їх надходження на ринок. 7-9 При виробництві Hebertrans® проводиться ретельний відбір донорів та аналіз сировини для виявлення вірусних маркерів, продукт оцінюється в критичні моменти виробничого процесу та здатність процесу інактивувати або видаляти можливі вірусні забруднювачі, присутні в сировині, 2, але в клінічній практиці результат цих процесів невідомий.

Обмежена інформація щодо безпеки ТФ виправдовує необхідність контролю за його використанням, допомагає встановити його профіль побічних реакцій і, отже, співвідношення користь/ризик.

Цей звіт поширює обстеження, проведене за ФТ, що міститься в різних публікаціях, де розглядаються способи призначення препарату, клінічна еволюція лікуваних пацієнтів, 11 побічних явищ, які мали місце під час його введення, та тих, що спостерігалися наступного року, коли термін лікування. 4.5

У цій публікації пропоновані цілі полягають у виявленні побічних явищ, що виникли через роки після закінчення лікування ФТ, та визначенні, чи існує якийсь ступінь зв'язку між препаратом та спостережуваними подіями.

Було проведено спостережне, ретроспективне, активне дослідження фармаконагляду. 12.13

Всесвіт складався з 413 пацієнтів, які лікувались цим препаратом своїми лікуючими лікарями в період між 2001 і 2004 роками в 11 лікарнях Гавани: п’ять клініко-хірургічних лікарень, три педіатричні лікарні та три інститути охорони здоров’я третього рівня. Із 413 пацієнтів 57 залишились поза дослідженням через неможливість взяти у них інтерв’ю, тому вибірку склали 356 пацієнтів.

Період спостереження тривав від 6 до 8 років після лікування, залежно від різних схем лікування, які використовувались. 10

Було вивчено наявність гепатиту С або В, ВІЛ, раку та інших подій, причому в останню включали будь-який новий діагноз або причину, що виникли в досліджуваному періоді, що призвело до направлення пацієнта до спеціаліста або про те, що він був госпіталізований або будь-який інший досвід не бажаний, але досить важливий, щоб прийняти. 12,13 Якщо подією була смерть пацієнта, з членом сім'ї проводилось опитування, щоб записати причину та дату смерті.

Щоб проаналізувати ступінь асоціації з введенням ФТ, час, що пройшов між лікуванням та початком події, супутні захворювання, ліки, що споживаються хронічно, чи було повторне вплив ФТ чи інших препаратів крові протягом періоду дослідження та вік пацієнта.

Виявлені події були проаналізовані експертною комісією, до складу якої входили три автори та два спеціалісти з Національного підрозділу з координації фармаконагляду, щоб оцінити ступінь асоціації з ФТ, були враховані категорії, що використовуються в Центрі моніторингу в Упсалі: остаточні, ймовірні, можливо, умовно, малоймовірно. 12.13

Автори знаходили і опитували пацієнтів вдома, використовуючи структуровану анкету, підготовлену для цієї мети. Якщо інформацію не вдалося отримати під час третього відвідування, її не враховували в дослідженні. Співбесіда проводилась за згодою пацієнта або родича у випадку з дітьми.

Дані аналізували з використанням розподілу частот і відсотків.

Опитано 356 пацієнтів. Принаймні одна побічна подія була зафіксована у 66 пацієнтів, 18,53% від загальної кількості опитаних.

Таблиця 1 показує, що із загальної кількості пацієнтів із подіями більшість виявлено у віку, рівного або старше 60 років, 21 (31,8%) та від 45 до 59 років, 19 (28,8%).

побічні


З таблиці 2 видно, що було зафіксовано 87 побічних явищ, з них 8 (9,2%) - інфекції, 1 (1,1%) рак та 78 (89,7%) інші події.

За досліджуваний період померло 12 пацієнтів, причинами були гострий інфаркт міокарда у 4 випадках, рак легенів у 3 та алкогольна кома, респіраторна інфекція та легенева тромбоемболія в одному випадку відповідно; у 2 пацієнтів причину не було відомо. Більшості цих пацієнтів було понад 60 років і вони мали різні супутні хронічні захворювання.

У дітей зафіксованими подіями були епілепсія у 3 випадках та бронхіальна астма, часті головні болі, гастрит, артеріальна гіпертензія, ниркова недостатність, короткозорість, тромбопатія, звичайні бородавки та мононуклеоз в одному випадку відповідно.

При аналізі зв'язку між подіями та введенням ФТ жодна з них не розглядалася як певна, ймовірна чи можлива побічна реакція, оскільки отриманої інформації недостатньо для встановлення цих категорій.

Таблиця 3 показує, що 64 події (73,6%) мали умовно-наслідкову зв'язок, головним чином тому, що часова послідовність між початком події та самою подією була розумною, але для її аналізу було потрібно більше даних. Наприклад, двоє пацієнтів померли від раку легенів через 3 і 5 років після впливу ФТ, але наявна інформація була недостатньою для розгляду іншої класифікації, одним з них був 78-річний чоловік, який страждав на виразку шлунка і лікувався ТФ через рецидивуючі офтальмологічні інфекції іншим випадком була 59-річна жінка з бронхіальною астмою, хронічною обструктивною хворобою легень, нирковою недостатністю та алергією на ліки, яка лікувалась ТФ з приводу рецидивуючого респіраторного сепсису. Подія раку молочної залози, діагностована через 6 років після лікування ФТ, у 52-річного пацієнта з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, алергією та кератоконусом, який отримував препарат через алергічний кератокон’юнктивіт, також оцінювався як умовний.

Події, класифіковані як малоймовірні, 21 (24,1%), не мали розумної часової послідовності, і їх також можна пояснити більш правдоподібно одночасними захворюваннями або іншими наркотиками, які споживає пацієнт. Наприклад, інфекції траплялися між 4 і 6 роками після впливу ФТ, більшість із яких були у дорослих пацієнтів з рецидивуючими інфекціями в анамнезі перед застосуванням ФТ і які піддавались дії інших препаратів крові в аналізований період.

Мононуклеоз стався у 13-річного хлопчика, який вже один раз страждав цією хворобою до контакту з ФТ, а також контактував з іншими препаратами через хронічний дистальний езофагіт, і подія проявилася через 2 роки після отримання ТФ, що ускладнює встановлення зв'язку з наркотиком. Також вважалося малоймовірним, що смерть 8 пацієнтів була пов'язана з ФТ, оскільки причина більше відповідала основному захворюванню або характерним симптомам. Наприклад, у чотирьох пацієнтів, які померли від інфаркту міокарда, жінок у віці 54, 71, 77 та 88 років, в анамнезі був високий кров'яний тиск та інші фактори серцево-судинного ризику, а смерть настала через 5 - 7 років після лікування; Іншим випадком був 69-річний чоловік з артеріальною гіпертензією в анамнезі, хронічною обструктивною хворобою легень та алергією на йод, який помер від легеневої тромбоемболії через 6 років після лікування ТФ.

Іншими смертельними випадками, які вважалися малоймовірними, були смертність 54-річного чоловіка від раку легенів, який страждав цим захворюванням до лікування, іншого 53-річного чоловіка від алкогольної коми та ще одного 69-річного віку, який помер від бронхопневмонії через 3 роки після лікування та з частими респіраторними інфекціями в анамнезі. Дві смертельні події вважалися неможливими для оцінки, оскільки причина смерті або інша інформація про період дослідження не могла бути відомою. Одним із таких пацієнтів був 15-річний хлопчик, який страждав на бронхіальну астму, епілепсію, енцефалопатію, рецидивуючі інфекції та алергію, який отримував лікування рецидивуючих респіраторних інфекцій. Інший випадок відповідав 59-річному чоловікові, який отримував лікування від рецидивуючих респіраторних інфекцій, без інших патологічних історій.

Через роки після лікування ФТ побічні явища, що реєструвались у лікуваних пацієнтів, не вважалися пов'язаними з його введенням, результати, які свідчать про його безпеку.

Однак ці події необхідно контролювати, оскільки інформацію, отриману в цьому дослідженні, слід протиставляти більшій кількості спостережень, щоб підтвердити або виключити будь-яке з них, оскільки сила причинно-наслідкової зв'язку збільшується, якщо про цю подію повідомляли інші . 12,13 Вони також повинні бути перевірені в контрольованих обсерваційних дослідженнях, які, на жаль, не були опубліковані.

У цьому дослідженні могло бути присутнє упередження пам’яті з боку пацієнтів, оскільки його ретроспективно запитували про представлені події та спожиті ліки в той період. Факт запитання про серйозні захворювання, такі як інфекції, що передаються через кров, і рак може компенсувати, оскільки пацієнтам або родичам буде важко забути ці події, хоча їхні дані.

Подібно до того, на що посилається література, 12 виявлені події були частішими у людей похилого віку та у дітей, також було зафіксовано значну кількість подій, тому ці групи населення повинні бути найбільш ретельно відстежувані медичними працівниками.

Імовірність того, що біологічне ліки отримає попередження про безпеку, становить 14% через 3 роки на ринку та зростає до 29% через 10 років, хоча майже 50% з них пов’язані із загальними розладами, при парентеральному введенні та з інфекціями. 7

Постмаркетинговому етапу Hebertrans® більше 20 років, і до цього часу немає серйозних попереджень щодо його безпеки, було виявлено небагато побічних реакцій, 4-6, і більшість подій, зафіксованих у цьому дослідженні, оцінювали як умовні, вони були представлені між 2 та 3 роками після лікування. Ці результати виправдовують наявність ТФ у основному списку ліків на Кубі, але лікарі, які призначають препарат, повинні враховувати, що його безпека не встановлена, і тому цей препарат слід застосовувати лише у затверджених показаннях до його застосування.

Незважаючи на те, що зафіксовані події не були пов'язані з введенням фактора переносу, нагляд за його використанням повинен тривати доти, доки цей препарат залишатиметься на фармацевтичному ринку.

1. Furones JA, Pérez J. Потреба у фармакоепідеміології. Фармакоепідеміологія. Раціональне вживання наркотиків. Гавана: Редакційна академія; 2010. с. 1-14.

2. Фернандес ЦБ. Коефіцієнт переносу, нові біологічні дії. Медичні досягнення Куби. 1999; 7: 30-2.

3. Міжнародний симпозіум з інтерферону та цитокінів [Інтернет]. Гавана: Центр генної інженерії та біотехнології; Грудень 2001 р. (Цитовано 2007 р. 21 грудня). Доступно за адресою: http://elfosscientiae.cigb.edu.cu/PDFs/BA/2001/18/Especial /BA00180E013-024.pdf

4. Круз М.А., Родрігес Б.Н., Фуронес Ж.А., Алонсо Л, Кальво Д.М., Рего Дж. Побічні ефекти, пов'язані з лікуванням фактором перенесення. Місто Гавана, 2004. Rev Cubana Farm [Інтернет]. 2006 [цитоване 23 квітня 2010 р.]; 40 (1). Доступно за адресою: http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol40_1_06/far04106.htm

5. Круз М.А., Родрігес Б.Н., Фуронес Я.А., Альфонсо І, Родрігес Д. Небажані явища, що спостерігаються після лікування фактором перенесення. Преподобна Кубана Салюд Публіка [Інтернет]. 2012 [цитоване 2012 9 січня]; 38 (1). Доступно за адресою: http://bvs.sld.cu/revistas/spu/vol38_1_12/spu03112.htm

6. Колектив авторів. Коефіцієнт передачі [Інтернет]. Гавана: національна лікарська форма; 2011 [цитоване 2012 3 березня]. Доступно за адресою: http://fnmedicamentos.sld.cu/index.php?P=FullRecord&ID=380

7. Гізен TJ, Мантел-Тівіссе А.К., Штраус SMJM, Schellekens H, Leufkens HGM, Egberts ACG. Регулюючі заходи щодо безпеки щодо біологічних речовин, схвалені в США та Європейському Союзі. ДЖАМА [Інтернет]. 2008 [цитоване 2010 липня 11]; 300 (16): 1887-96. Доступно за адресою: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/300/16/1887

8. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Терапія антитілами до TNF при ревматоїдному артриті та ризик серйозних інфекцій та злоякісних пухлин: систематичний огляд та мета-аналіз рідкісних шкідливих ефектів у рандомізованому контрольованому випробування. ДЖАМА [Інтернет]. 2006 [цитоване 23 липня 2010 р.]; 295 (19): 2275-85. Доступно за адресою: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/295/19/2275

9. Papa A, Mocci G, Bonizzi M, Felice C, Andrisani G, Para G, et al. Біологічна терапія запальних захворювань кишечника: суперечки та подальші варіанти. Експерт Rev Clin Pharmacol. 2009; 2 (4): 391-403.

10. Круз М.А., Родрігес Б.Н., Фуронес Я.А., Мартін А.Д., Герра Л.М., Паес А.Т. Схеми рецептурних коефіцієнтів передачі в 11 лікарнях міста Гавани, 2002. Rev Cubana Salud Pública [Інтернет]. 2005 [цитоване 23 квітня 2010 р.]; 31 (4). Доступно за адресою: http://bvs.sld.cu/revistas/spu/vol31_4_05/spu04405.htm

11. Круз М.А., Родрігес Б.Н., Фуронес Я.А., Перес Е., Морріс А.С., Уете С. Клінічна еволюція пацієнтів, які отримували фактор перенесення. Преподобна Кубанська гематологія [Інтернет]. 2004 р. (Цитоване 23 квітня 2010 р.); 20 (3). Доступно за адресою: http://bvs.sld.cu/revistas/hih/vol20_3_04/hih06304.htm

12. Фуронес Я.А. Побічні реакції. Фармаконагляд та лікарські взаємодії. У: Vergel Rivera G, Tasé Martínez MJ, Groning Roque E, редактори. Фармакологія в процесі сестринського догляду. Гавана: Редакція медичних наук; 2009. с. 52-88.

13. Моніторинг безпеки лікарських засобів. Посібник із встановлення та запуску центру фармаконагляду [Інтернет]. ВООЗ: Центр моніторингу в Уппсалі; 2001 [цитоване 2002, 24 травня]. Доступно за адресою: http://whoumc.org/graphics/24751.pdf

Отримано: 30 квітня 2012 р.
Затверджено: 31 липня 2012 року.