розладу

Фармакотерапія біполярного розладу.

Фармакотерапія біполярного розладу

Стенограма презентації

Біполярна фармакотерапія розлади Психофармацевтичні препарати - це ліки, що симптоматично діють на психічні функції людини (мислення, емоції, поведінку). Лікування: • психічних розладів • деяких неврологічних захворювань • анестезіології, алгезіології .

Основні групи психотропних препаратів • антипсихотики • антидепресанти • анксіолітики • снодійні засоби • ноотропи • когнітивні препарати • психостимулятори • МА ÷, як правило, не повністю з’ясовані .

На сьогодні найкраще вивчений вплив психотропних препаратів для: синтезу, вивільнення та деградації нейромедіаторів та їх взаємодії з рецепторами зміни іонного потоку через трансмембранні канали

Типи іонних каналів у ЦНС Збудливий постсинаптичний потенціал - Na +, Ca ++ Інгібуючий постсинаптичний потенціал - K +, Cl-

Більшість психотропних препаратів впливають на процеси при синапс. впливають на нейромедіатори

Нейромедіатори - використовуються для передачі імпульси Серотонін (настрій, тривога, агресія; Норадреналін (locus coeruleus - пильність, увага, свідомість;  депресія) Дофамін (моторика, система винагород; disease хвороба Паркінсона, депресія,  шизофренія) Ацетилхолін (увага, навчання, деменція, пам’ять;: Хвороба Паркінсона, шизофренія) ГАМК (інгібуючий Cl-; бензодіазепіни; анксіолітично, заспокійливо) Глутамат (рецептори NMDA; навчання, пам’ять, загибель клітин, блок: Альцгеймер) Гліцин (інгібуючий-Cl-; найпоширеніший рецептор у ЦНС) Нейропептиди (енкефалін, VIP, субстрат P, разом з іншими нейромедіаторами) Ендоканабіноїди (нейромодулюючі ліпіди, пам'ять, настрій, знеболення) (NO оксид азоту) (нейрон NOS-1988; release вивільнення нейромедіатора) когнітивні антидепресанти

Психотропні препарати - ЦНС змінює кількість нейромедіатори в головному мозку  модулюють передачу подразників у синапсах Загальні властивості молекул:  ліпофільні - проходять через HEB (полярний: Li, алкоголь)  проходять через плаценту до плода - вплив на розвиток та функцію ЦНС плода  біотрансформація змінюється на більш полярні молекули - цитохром P450 Stk #: 2D6; 3A4.  фармакокінетичні взаємодії на рівні біотрансформації

Біполярний афективний розлад (маніакально-депресивний розлад психоз) = повторні епізоди зі зміною настрою та рівня активності.

Епізод 1 2 3 4 Поширеність 5 - 6%, чоловіки та жінки Один епізод може тривати 4 - 6 місяців; ризик самогубства 60 × 

Біполярний афективний розлад Провокуючі фактори

Біполярний афективний розлад Терапія - стабілізатори настрою (тимостабілізатори) Гостре лікування - 2 місяці. - лікувати манію ÷ депресію  Стабілізаційне лікування - 6 місяців. - профілактика рецидивів  Профілактичне лікування - 12 місяців - тривала профілактика

Лікування гострої манії • Мета: вплинути на дратівливість, збудження, агресивність, імпульсивність • Літій • Вальпроат • Атипові антипсихотичні засоби - оланзапін, рисперидон, кветіапін, аріпіпразол Біполярний афективний розлад

B. Лікування біполярної депресії Завдання: ремісія симптомів депресії ОБЕРЕЖНО "перехід" у манію (20-40%!) Антидепресанти літію (TCA, SSRI) Ламотриджин, кветіапін

Біполярний афективний розлад Літій Li + -карбонат, -сульфат, -цитрат (1817, 1949 Кейд, Соран) годин, виключаючи Нирковий вузький терапевт. вікно: 0,5 - 1,0 ммоль/л; побічні ефекти від 1,5 ммоль/л - монітор! (TDM) NÚ: гострий - нудота, атаксія, сплутаність свідомості, гіпотонія, хронічна кома - гіпотиреоз, збільшення ваги, алопеція, ниркова треморея - нецукровий діабет, поліурія, полідипсія. ТЕРАТОГЕН

АНТИДЕПРЕСИВНИЙ Різні підрозділи НОВІШНІ RIMA SSRISNRI SARI NaSSA NDRI інші CLASSIC TCA - трициклічні антидепресанти МАОІ - інгібітори МАО

Антидепресанти • Трициклічні антидепресанти (TCA) • Хімічна структура - 3 цикли (назва) → суттєво ліпофільні речовини. • Спочатку вони були розроблені як антигістамінні препарати. • Механізм дії: • Блокада реуптакенорадреналіну (NA) та серотоніну (5-HT) • Нейромедіація дофаміну слабша. • Більшість ТСА також блокує рецептори: • H1-рецептори,  -рецептори, M-рецептори. • навіть поза ЦНС! іміпрамін

Антидепресанти Трициклічні антидепресанти (ТСА) іміпраміндосулепін дезиміпрамінхінупрамін амітриптилінкломіпрамін нортриптилінпропізепін FK: пероральне введення, ефект першого проходження, низька варіабельна доступність, сильне зв'язування з білками плазми Метаболізується в печінці, взаємодії CYP4 активні метаболіти4

Антидепресанти • Трициклічні антидепресанти (ТСА) • Побічні ефекти • Антихолінергічні («атропіноподібні», М-блок) • Сухість у роті, затуманення зору - нездатність пристосуватися, запор, затримка сечі, серцебиття, тахікардія • Постуральна (ортостатична) гіпотонія + рефлекторна тахікардія -блок (у літньому віці) • Седація, сонливість, порушення концентрації уваги (амітриптилін, H1-блокада) • Сексуальна дисфункція (втрата лібідо, еректильна дисфункція)

Антидепресанти • Трициклічні антидепресанти (ТСА) • Гостра інтоксикація - ПЕРЕВІРКА • Низький терапевтичний індекс ТСА; Органи-мішені ЦНС і серце • ЦНС: перше збудження, галюцинації та марення, судоми • Можуть спостерігатися кома та пригнічення дихання (антихолінергічні ефекти). • Серце: аритмії - дуже часто • тахікардія (блокатор рецепторів М2), • екстрасистолії передсердь та шлуночків, подовження комплексу QRS, інтервал QT, гіпотонія • Можуть виникнути фібриляція шлуночків та раптова смерть • Th: промивання шлунка, бензодіазепіни та судоми, суперечки щодо фізостигміну • Настій бікарбонату - стосується ацидозу та серцево-судинних захворювань. складний.

Антидепресанти InhibitІнгібітори моноаміноксидази (МАО) Зменшують деградацію моноамінів - вплив на МАО-Аізоформ - збільшена кількість нейромедіаторів у синапті. щілини «активувати» - ейфорія + збудження! вони також працюють на недепресивних темах - зловживання

Антидепресанти Інгібітори моноаміноксидази Незворотні неселективні (МАО) (гідразиди) фенелзин, транільципромін! Несумісність - тирамін-симпатоміметик. №: гіпертонічний криз, аритмія, збій KVS Реверсивні інгібітори МАО-А (RIMA) моклобемід Примітка: МАО-В розщеплює переважно дофамін  незворотний інгібітор (селегілін) - застосовується при хворобі Паркінсона (рання стадія)

Антидепресанти Інгібітори моноаміноксидази Побічні ефекти Постуральна гіпотензія Стимуляція ЦНС: тремор, збудження, безсоння, судоми Посилення. апетит токсичний.: гепатотоксичність

Реакція тираміну (при терапії МАОІ) в ситуації інгібування МАО спостерігається також більший "наповнення" моноамінами, включаючи NOR → на периферії в нервових кінцевих пухирцях, поєднання з тираміном (непрямим симпатоміметиком) з їжі різко посилює реакції на симпатичні подразники фізіологічно тирамін з їжі дуже швидко розщеплює МАО (фармакологічне інгібування) Однак це неможливо для МАО

реакція тираміну проявляється переважно гіпертонією криза - сильні головні болі, ризик мозкових крововиливів → пацієнтам, які приймають МАО, слід уникати прийому тираміну → сувора дієта ! Основні джерела тираміну в їжі: сир, пиво, вино, дріжджі

Антидепресанти Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну - СІЗЗС Показовий: антидепресантне тривожне розлад булімія, азартні ігри Флуоксетин Флувоксамін Пароксетин Серталін Циталопрам FK: п.о. введення Метаболічний поліморфізм. у печінці (2D6, 2C19) Тривалий T1/2 (50 год) Взаємодія - зв’язування з плазмою. білок: ТСА, бета-адреноблокатори, бензодіазепіни

Антидепресанти • Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну - СІЗЗС • Побічні ефекти --- більш сприятливий профіль • ШКТ - нудота, блювота, спазми в животі, прискорена перистальтика, діарея • Головний біль • Сексуальна дисфункція - зниження лібідо, еректильна дисфункція • Внутрішній дискомфорт • Безсоння і втома • Іноді - підвищена тривожність/збудження для початку. лікування • Синдроми серотоніну при інтоксикаціях або взаємодіях (див. нижче)

Антидепресанти • Атипові • Інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRI) • венлафаксин • Печінковий метаболізм + активні метаболіти Фармакодинаміка, як при ТСА, «Кращий» профіль побічних ефектів Дуже ефективний = кращі результати, ніж побічні ефекти SSRIN: нудота, запаморочення, можливість ожиріння), гіпертонія, маніакальний реакції Використання: депресія, депресія з компонентом тривоги, тривожні розлади, невропатичний біль • Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну (NDRI) • бупропіон • Активуючий ефект ЦНС (без седативного ефекту), не викликає збільшення травлення. Побічні ефекти: безсоння, збудження, неспокій, підвищений ризик епілептичних нападів

Антидепресанти • Атипові • Інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (NaRI) • Ребоксетин - досить активізуючий ефект Показання - більш важкі форми депресії Побічні ефекти: сухість у роті, розлади сечовипускання, пітливість, головні болі • Антагоністи рецепторів серотоніну (5HT2A)/інгібітори депресії тривоги сну Тразодон-інгібітор транспорту серотоніну SERTседативні ефекти - блокують приапізм H1 та 1 та 2 • Норадренергічні/Зокрема, серотонінергічні антидепресанти (NaSSA) • Міртазапін - • Підвищує нейромедіацію NA та 5-HT • Високоефективні, відносно безпечні та відносно безпечні постсинаптичні 5-НТ рецептори • Побічний ефект - сонливість після прийом - терапевтично корисний • в паці. при безсонні

Серотоніновий синдром Це викликано інтоксикаціями або лікарськими взаємодіями, такими як: СІЗЗС, МАО, ТСА, венлафаксин, нефазодон, петидин, трамадол, ЛСД, які інгібують метаболізм СІЗЗС (еритроміцин.) Підвищена стимуляція серотонінових рецепторів - навіть після 1 дози СРІСсимптоми Психоз, гіпоманія, збудження Неврологічні: тремор, міоклонія, гіперрефлексія, атаксія ЖКТ: нудота, блювота Серцево-судинна система: гіпертонія, тахікардія Лихоманка, пітливість! Лікування бензодіазепінів (лоразепам), допоміжне лікування 5-НТ-блокаторами (метисергід, ципрогептадин) та пропранолол

Антидепресанти Тіанептин SSREселективнийсеротонінпоглинач зволоження Зменшує дію серотоніну в лімбічній системі 3 рази на день, починає діяти після 1-го тижня надзвичайної ситуації: сухість у роті, запор, постуральна нудота. гіпотонія, тахікардія, безсоння, кошмари, запаморочення, колапс. Не застосовувати одночасно з інгібіторами МАО !

«НОВИЙ» антидепресант Агомелатин = регуляція циркадних ритмів Мелатонінові рецептори (МТ1 і МТ2, nucleussuprachiasmaticus) = гальмування серотонінергічної системи (5HT2C- лобова кора, гіпокамп) Мелатоніноподібний ефект Ресинхронізує циркадні ритми

БЕНЗОДІАЗЕПІНИ • Ефект: заспокійливі, снодійні, анксіолітичні, протисудомні, міорелаксанти (амнестичні) • Вони є одними з найбільш комерційно успішних препаратів; друковані барбітурати • NÚ: сонливість, запаморочення, координація, стоячі. дисфункція! Парадоксальна реакція - судоми, агресія, соціально неприйнятна поведінка, суїцидальна поведінка • У комбінаціях (алкоголь, ТСА, опіати) - значна токсичність • Антидот: ФЛУМАЗЕНІЛ, i.v.

Γ-АМІНОМАССАЛОВА КИСЛОТА Рецептор GABA-A відкриває або закриває Cl-канали, алостерично модульовані рецепторами бензодіазепінів, а також підтипом небензодіазепінових гіпнотиків та його локалізацією: 1-бензодіазепіновий рецептор - анксіолітично-седативний ефект, найвища щільність у мозку β2- бензодіазепін-β2- в смугастому та спинному мозку 3-бензодіазепіновий рецептор - у нирках, таємничий ефект

протисудомний та міорелаксант, швидкий початок ефект деяких бензодіазепінів (після парентерального введення) → → екстрена терапія! (епілептичний статус, інтоксикація судом) класичний діазепам, лоразепам пропагували нещодавно (менший ризик рецидиву)

АЛПРАЗОЛАМ (бензодіазепін) • триазоло-бензодіазепін особливе місце в групі • Анксіолітичний ефект при генералізованій тривожності (неврозі) протягом 20 хвилин • Депресія - латентність ефекту 1-6 тижнів •! також фізична залежність, абстинентний синдром: сильна тривога, судоми, сплутаність свідомості. • Нейропротекторний ефект (на відміну від інших бензодіазепінів)

АЗАПІРОНИ (небензодіазепінові анксіолітики) • Частковий агоніст серотоніну = 5-НТ1А рецептори • Буспірон • не впливає на роботу психомоторних функцій. • відсутність залежності чи толерантності; • не посилює депресанти ЦНС, спричинені алкоголем

Основні групи психотропних препаратів • антипсихотики • антидепресанти • анксіолітики • снодійні засоби • ноотропи • когнітиви • психостимулятори

Психоз = важкий глибокий психічний розлад впливає на процеси мислення, сприйняття та моделі поведінки Психотичні розлади АНТИПСИХОТИКА (нейролептики)

Зазвичай хронічне захворювання сильно деформує мислення, сприйняття, емоції та поведінка Перебіг хронічний (переважно погіршується) або епізодичний з психосоціальною дисфункцією в інтерфазі Типова особливість - втрата контакту з реальністю (її спотворене сприйняття) Але свідомість ясна, інтелект часто зберігається Поширеність - 1% населення Початок захворювання - найчастіше підлітковий/ранній дорослий вік Етіологія - незрозуміла, генетична схильність + розлад внутрішньоутробного розвитку мозку Нелікована шизофренія закінчується розладом особистості з важкими медичними, соціальними та економічними наслідками Ряд підтипів - параноїчний, гебефренічний, кататонічний. Шизофренія

Позитивні ("щось зайве у психічних функціях") марення - фіксовані ідеї, помилково виведені з реальності та неправдиві (часто параноїчні, конспіративні, ворожі.) Галюцинації - найпоширеніші голоси (підбадьорюючі) Непоєднуваність мислення - дезорганізація, втрата асоціацій та логічного мислення, суперечливі думки. Зміни в поведінці - підозрілість, ворожість, агресивністьНегатив («щось із психічних функцій відсутнє») емоційне сплощенняАнгедіяАбуліясоціальне зняття когнітивне - порушення здатності до концентрації, безпосередньої пам’яті. Шизофренія - симптоми;

Морфологічні зміни мозку - кора, гіпокамп, об’єм зміни шлуночкових нейромедіаторів Теорії походження були виведені головним чином із спостереження за ефектами лікарських засобів Теорія дофаміну - центральне значення, див. далі теорія глутамату, виведена з ефектів антагоністів NMDA (кетамін та фенциклідин) ↓ глутаматергічна та ↑ дофамінергічна нейротрансмісія → сенсоринова нейромедіація → теорія дерегуляції серотоніну від впливу психотоміметиків (галюциногенів) як ЛСД Ряд атипових антипсихотиків також блокує рецептори 5-НТ Шизофренія - патогенез

Симптоми шизофренії обумовлені гіперактивністю дофамінергічна нейромедіація в мезолімбічній/мезокортикальній системі Ця думка базується на спостереженні характерних змін поведінки - індукованих препаратами, що індукують вивільнення дофаміну - напр. амфетаміни з D-агоністами (наприклад, бромокриптин) та попередниками дофаміну (L-DOPA) - інгібуються препаратами, що блокують зберігання дофаміну (наприклад, резерпін) D-антагоністи Допамінова теорія шизофренії

Тип D1 (D1 і D5) D2-тип (D2, D3, D4) D2-рецептори, мабуть, найважливіший Сильна кореляція між D2-блокадою та антипсихотичними ефектами Клінічна відповідь досягається блокадою близько 60-80% рецепторів D2 (у типових антипсихотиків) Інші типи D-рецепторів . D3 і D4 - селективні антагоністи неефективні Одна з теорій говорить, що головним є посилення активації рецепторів D2 в підкірковій області (позитивні симптоми), тоді як активація рецепторів D1 може бути недостатньою (негативні симптоми) Дофамінові рецептори

Цілі Придушення гострих психотичних епізодів (седативний ефект) Запобігання виникненню психотичних епізодів, рецидивів та прогресування захворювання (запобігання розвитку порушень мислення та сприйняття) Встановлення та підтримка психосоціальної функціональності пацієнта (сім’я, робота, соціальне становище) Терапія повинна бути комплексною, але фармакотерапією відіграє центральну роль Загальний знаменник - D2-блокада Наступна блокада: α1, M, H1, 5-HT2A/C → бажані та побічні ефекти Цілі терапії та спосіб лікування