Вступ
Ця робота заснована на пошуку оригінальних статей про лікування гіперглікемії, опублікованих між 2005 і 2010 роками. Пошук проводився в Medline, PubMed, Cochrane Library та Google Scholar. Переглядаються сучасні та нові методи лікування діабету, пов’язаного з ожирінням, і досліджуються дані останніх рандомізованих досліджень та експериментальних досліджень.

ожирінням

Діабет 2 типу, що супроводжується ожирінням, - це нова епідемія, яка представляє терапевтичну проблему.

Велике когортне дослідження підрахувало, що індекс маси тіла (ІМТ) 30-34,9 (відносно 22) протягом 16 років збільшував ризик діабету 2 типу більше ніж у 20 разів у жінок. Велике поперечне дослідження у чоловіків у віці 25-54 років підрахувало, що ІМТ 30-34,9 збільшує ризик більш ніж у 10 разів.

В принципі, зміни у способі життя, такі як дієта та фізичні вправи, можуть запобігти появі та внести великий внесок у лікування діабету 2 типу та ожиріння. На практиці мало хто з сучасних методів лікування діабету 2 типу сприяє схудненню, а деякі призводять до збільшення ваги.

Як лікування діабету впливає на ожиріння?
Втручання для сприяння схудненню
У пацієнтів із ожирінням, хворих на цукровий діабет, довгострокові, рандомізовані, контрольовані дослідження показали, що втрата ваги на 5-10% може зменшити гликированний гемоглобін (HbA1c) на 0,5-1% (5-11 ммоль/моль) і збільшити тривалість життя на 2- 4 роки. Однак, коли ці пацієнти починають худнути, їх чутливість до інсуліну покращується, і це сприяє анаболічній ефективності інсуліну та ускладнює продовження схуднення. Орлістат - препарат проти ожиріння, який інгібує кишкову ліпазу. Рандомізовані дослідження показали, що орлістат зменшив вагу на 2-3 кг більше, ніж плацебо, у пацієнтів із ожирінням, хворих на цукровий діабет, із супутнім зниженням HbA1c на 0,3-0,5% (3-5 ммоль/моль).

Спостережні дослідження показали, що баріатрична хірургія ефективна у пацієнтів із ожирінням та діабетом, а рівень глюкози в крові нормалізується у 50-80% пацієнтів протягом декількох років. Однак ця процедура не підходить, не є прийнятною або доступною для всіх.

Гіпоглікемічні препарати
Оскільки інсулін сприяє адипогенезу та збільшенню ваги, як інсулін, так і препарати, що збільшують його секрецію, можуть обмежити власну ефективність у людей із ожирінням, якщо вони також не протидіють збільшенню ваги.

Метформін є "нейтральним до ваги" - він посилює дію інсуліну, але надає метаболічні ефекти, що збільшують споживання енергії та компенсують збільшення ваги. Агоністи глюкагоноподібного рецептора пептиду 1 (GLP-1) посилюють секрецію інсуліну та надають ефект насичення. Цей ефект зменшив вагу на 2-4 кг у більшості пацієнтів у рандомізованих контрольованих дослідженнях. Інгібітори ферменту дипептидилпептидази 4 (DPP-4) також посилюють секрецію інсуліну і нейтральні щодо ваги ”, можливо, через незначний ефект насичення. Інгібітори Α-глюкозидази, які уповільнюють перетравлення вуглеводів, можуть зменшити кількість пердіальної секреції інсуліну та сприяти контролю ваги у деяких пацієнтів. Інші пероральні антидіабетики, які посилюють секрецію інсуліну (сульфонілсечовини та меглітиніди) або посилюють дію інсуліну (тіазолідиндіони), як правило, спричиняють збільшення ваги.

Інтенсивний глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу
Недавні дослідження показали, що пізня інтенсифікація гіпоглікемічної терапії не запобігала смертності від серцево-судинних захворювань, але зменшувала мікросудинні захворювання. Ранній та інтенсивний глікемічний контроль зменшує мікросудинні та макросудинні ускладнення, хоча ці переваги можуть спостерігатися лише через десять років. Іншими словами, контроль глікемії необхідний від діагностики, щоб зменшити ускладнення через десятки років.

Нові препарати для лікування діабету та ожиріння
Нові препарати можуть зменшити як гіперглікемію, так і ожиріння, такі як агоністи рецепторів GLP-1 (ексенатид та ліраглутид).

Ексенатид QW. Це ліки з повільним вивільненням, які дають раз на тиждень. У кількох великих дослідженнях із хворими на цукровий діабет із ожирінням були показані кращі результати, ніж із застосуванням гларгіну та ліраглутиду для зменшення HbA1c та ваги.

Інші методи лікування на основі GLP-1. Вивчаються інші щотижневі агоністи рецепторів GLP-1, такі як CJC-1134, зв’язаний з альбумінами варіант ексенатиду та таспоглутид. Альбіглутид, димерний аналог GLP-1, може мати тривалість дії до двох тижнів. Ліксенатид, варіант ексенатиду, має коротшу дію, але його можна вводити один раз на день шляхом ін’єкцій у поєднанні з інсуліном гларгіном. Досліджується пероральне, назальне та шкірне введення пластирів аналогів GLP-1 замість ін’єкцій.

Оксинтомодулін - це глюкагоноподібний пептид, що продукується L-клітинами клубової кишки разом з GLP-1. Його аналоги досліджуються для лікування ожиріння. Поєднують ефекти насичення та підшлункової залози GLP-1 з ліполітичними ефектами глюкагону.

Інгібітори DPP-4. Інші публікації відзначають переваги нинішніх інгібіторів DPP-4 (ситагліптин, вілдагліптин та саксагліптин) у зниженні рівня глюкози в крові без збільшення ваги. Вивчаються інші інгібітори DPP-4, такі як ліногліптин та алогліптин.

Препарати, які використовують переваги уроків баріатричної хірургії
Баріатрична хірургія показала, що глікемічний контроль швидко відновлюється у більшості хворих на цукровий діабет, коли менша кількість їжі проходить через шлунок, дванадцятипалу кишку та проксимальну товсту кишку, незалежно від втрати ваги. Цей висновок зосередив увагу дослідників на шлунково-кишкових факторах як на можливому джерелі нових препаратів для лікування діабету. (кишкові пептиди, такі як антагоністи греліну та пептид YY).

Інгібування SGLT2: знижена реабсорбція глюкози в нирках
Збільшення виведення глюкози з сечею може зменшити гіперглікемію, а також збільшити втрату калорій. Хоча це не дозволяє вирішити основну ендокринопатію, вона може допомогти контролювати симптоми та зменшити захворюваність, пов’язану з гіперглікемією. Зазвичай більша частина глюкози з клубочкового фільтрату реабсорбується контр-транспортером 2 натрію-глюкози (SGLT2) у початковій частині проксимальних канальців. Інгібування SGLT2 може зменшити реабсорбцію глюкози.

Дапагліфлозин - перший досліджуваний селективний інгібітор SGLT2. У рандомізованих, подвійних сліпих контрольованих дослідженнях він знижував HbA1c на 0,5-1% (5-11 ммоль/моль) і зменшував вагу на 2-3 кг, як монотерапія, так і при додаванні до інших пероральних антидіабетиків або інсуліну.

Антагоністи глюкокортикоїдів
Підвищена концентрація глюкокортикоїдів призводить до ожиріння в стовбурі, інсулінорезистентності та гіперглікемії. Тому були створені стратегії зменшення дії глюкокортикоїдів. Одним з них є кон'югація антагоністів глюкокортикоїдних рецепторів з жовчою сіллю з метою переробки антагоніста в ентерогепатичну циркуляцію. Іншим підходом було клітинне перетворення менш активного кортизону в більш активний кортизол за допомогою ферменту 11β гідроксистероїддегідрогенази 1. У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні 302 пацієнтів із ожирінням із діабетом 2 типу, недостатньо контрольованих метформіном, додавши INCB -13739, селективний інгібітор 11β гідроксистероїддегідрогенази 1, покращена чутливість до інсуліну, зменшення ваги на 1-2 кг, поліпшення ліпідного профілю та зниження HbA1c на 0,6% (6 ммоль/моль).

Підсилювачі активності інсуліну
Були проведені дослідження на тваринах препаратів, які активують АМФ-активовану протеїнкіназу, енергорегулюючий фермент, який активується метформіном, тіазолідиндіонами та адипонектином. Стимуляція цього ферменту зменшує печінкову продукцію глюкози та збільшує окислення жирних кислот у печінці та м’язах.

Антидіабетичні адипокіни
Гормон адипоцитів лептин може пригнічувати секрецію глюкагону та чинити прямий вплив на метаболізм клітинних поживних речовин. Кожен із цих ефектів може сприяти зниженню рівня глюкози в крові, саме тому останнім часом лептин розглядається як додаткове лікування діабету 1 і 2 типу.

Інший гормон адипоцитів, адипонектин, активує протеїнкіназу, що активується АМФ, покращує чутливість до інсуліну, знижує рівень глюкози в крові, покращує контроль ваги у тварин із ожирінням та діабетом. Існують також інші гормони, які викликають схуднення та покращують рівень глюкози в крові у гризунів.

Завершення
Зростаюча епідемія діабету разом із ожирінням та відсутністю ліків, незважаючи на великі дослідження, викликають занепокоєння.

♦ Переклад та короткий зміст: Доктор Рікарко Феррейра