Ця стаття оновлена

споживання

реферат

Дослідження in vitro та in vivo показали, що цитохром P 450 3A4 (CYP3A4) бере участь у метаболізмі естрогену. Є дані, що грейпфрут, інгібітор CYP3A4, підвищує концентрацію естрогену в плазмі. Оскільки добре відомо, що естроген асоціюється з ризиком раку молочної залози, ймовірно, що регулярний прийом грейпфрута збільшить ризик раку молочної залози у жінки. Ми вивчили взаємозв'язок між споживанням грейпфрута та ризиком раку молочної залози у дослідженні багатонаціональної когорти на Гаваях - Лос-Анджелес, яка є перспективною групою, до якої входять понад 50 000 жінок у постменопаузі з п'яти расових/етнічних груп. Для аналізу було доступно 1657 випадків раку молочної залози. Споживання грейпфрута суттєво асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози (відносний ризик = 1,30, 95% довірчий інтервал 1, 06-1,58) у суб'єктів, які отримували найвищу категорію споживання, тобто чверть грейпфрута або більше на день порівняно з іншими пацієнтами. . - споживачі (тенденція P = 0, 015). Підвищений ризик подібної величини спостерігався у споживачів естрогену, споживачів естрогену та прогестину та у пацієнтів, які отримують гормональну терапію. Споживання грейпфрута може збільшити ризик раку молочної залози у жінок в постменопаузі.

Головний

Інгібуюча дія грейпфрутового соку на кишкову систему цитохрому P 450 3A4 (CYP3A4) була випадково виявлена ​​в 1989 р. Під час дослідження з метою перевірки впливу етанолу на блокатор кальцієвих каналів (Bailey et al., 1989, 1991). Суб'єкту вводили грейпфрутовий сік, щоб замаскувати смак етанолу. Подальші дослідження виявили, що завдяки інгібуванню ферментної системи CYP3A4, головним чином у печінці та тонкому кишечнику (Guengerich, 1999; Veronese et al, 2003), грейпфрутовий сік взаємодіє з більш ніж 60% перорально введених препаратів, що призводить до збільшення їх сироватка. (Маскалик, 2002; Бейлі та Дрессер, 2004). Вживання однієї склянки (6 унцій) може призвести до максимального гострого фармакокінетичного ефекту (Edgar et al., 1992; Lundahl et al., 1995, 1997; Dahan and Altman, 2004) із підвищеною біодоступністю в пероральному режимі, що відбувається до 24 годин після споживання соку (Bailey and Dresser, 2004).

З 1989 р. Перелік взаємодій лікарських засобів із грейпфрутовим соком розширено, включаючи пероральний 17β-естрадіол та прогестерон (Guengerich, 1999; Maskalyk, 2002; Medical Letter, 2005). Американська адміністрація з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) замовила маркування гормональних продуктів для жінок у постменопаузі, попереджаючи в даний час, що грейпфрутовий сік може підвищувати рівень естрогену в плазмі крові (US Food and Drug Administration, 2006). Шуберт та ін. (1994) виявили, що грейпфрутовий сік збільшив площу під кривою естрадіолу приблизно на 20% у жінок після оваріектомії. Нещодавно ми повідомляли, що рівень ендогенного естрогену був приблизно на 30% вищим у жінок у постменопаузі, які зупинили період природним шляхом і які споживали еквівалент грейпфрута або більше щодня (Monroe et al, 2007).

Добре відомо, що естроген асоціюється з ризиком раку молочної залози (Key et al, 2002). Таким чином, якщо споживання грейпфрута впливає на метаболізм естрогену, що призводить до вищих рівнів кровообігу, то біологічно прийнятно, що регулярне вживання грейпфрута збільшить ризик раку молочної залози у жінки. Наскільки нам відомо, ця гіпотеза ще не вивчена в жодному дослідженні. У цьому дослідженні досліджено взаємозв'язок між споживанням грейпфрута та ризиком раку молочної залози в дослідженні Багатоетнічної когорти Гаваї - Лос-Анджелес (MEC).

Матеріали і методи

Навчання населення

MEC був створений між 1993 і 1996 роками, коли 96 810 дорослих чоловіків та 118 441 дорослих жінок у віці 45–75 років на початку лікування заповнили 26-сторінковий опитувальник, що самостійно вводився, який включав опитувальник кількісної частоти їжі (FFQ) та інформацію про демографічні фактори, особиста поведінка, попередні захворювання, вживання ліків, сімейний анамнез поширених ракових захворювань, а у жінок репродуктивний анамнез та використання оральних контрацептивів та гормональної терапії (НТ). Дослідження було схвалено Інституційними експертними комісіями Гавайського університету та Університету Південної Каліфорнії. Подальші подробиці щодо дослідження були надані в інших місцях (Kolonel et al., 2000).

До цього дослідження були включені лише жінки з п'яти расових/етнічних груп - афроамериканці, японці, латиноамериканці, корінні гавайці та кавказці. Ми включили лише жінок, які повідомили, що їх менструація, природно, зупинилася або була спричинена оофоректомією. Жінок, які перенесли гістеректомію, але повідомили про наявність одного або декількох яєчників, які все ще були цілими, виключили. Ми також виключили жінок з відсутніми або недійсними даними про вагу, зріст, споживання естрогену та/або прогестину, вік у менархе, паритет, вік спочатку народжених, вік у природній менопаузі або вік при двосторонній ореактомії, фізичну активність, статус куріння, або Рівень освіти. Ми також виключили суб'єктів, у яких до входження в когорту діагностовано рак, відмінний від немеланомного раку шкіри. Нарешті, ми виключили суб'єктів, якщо їх споживання калорій або компонентів (жирів, білків та вуглеводів) із базового рівня FFQ виходило за межі визначеного діапазону (Nothlings et al, 2005). В результаті були доступні дані для аналізу 46 080 жінок у постменопаузі.

нагляд

Випадки захворюваності на рак молочної залози в Каліфорнії були виявлені шляхом зв'язування з реєстром SEER округу Лос-Анджелес та реєстром раку штату Каліфорнія (CCR). Випадки раку на Гаваях були ідентифіковані через Національний Гавайський реєстр SEER, а CCR був використаний для виявлення випадків, які переїхали до Каліфорнії. Програма використовувалася для встановлення ймовірнісного з'єднання даних за допомогою номера соціального страхування, імені та дати народження. У 98,7% когорти ми мали номер соціального страхування. Далі ми виявили, що через середній період перебування в когорті 7 років міграція становила 3,7% (4,9% для учасників на Гаваях та 2,5% для учасників із Каліфорнії). Хоча рівень міграції на Гаваях дещо вищий, Каліфорнія є головним пунктом призначення для цих мігрантів, тому більшість із них залишаються під наглядом за раком. Смертність визначалася щороку, посилаючись на державні справи про смерт у Каліфорнії та на Гаваях, а також регулярно на Національний індекс смерті. Період спостереження розпочався з того дня, коли респондент заповнив анкету базового сценарію, і продовжив аналіз, наведений у цьому документі, до 31 грудня 2002 р. Суб'єкти були піддані цензурі в день останнього спостереження, дату смерті або дату діагностики раку, що б не сталося раніше.

Оцінка споживання грейпфрута за базовою анкетою

Методи оцінки дієти були докладно описані в інших місцях (Kolonel et al., 2000). FFQ попросив респондентів вказати, як часто вони їли "грейпфрут або помело" протягом минулого року та звичайні розміри порцій. Звичайний прийом реєстрували, вказуючи одну з наступних восьми частот: ніколи або навряд чи коли-небудь; раз на місяць; 2-3 рази на місяць; раз на тиждень; 2-3 рази на тиждень; 4-6 разів на тиждень; раз на день; 2 і більше разів на день. Розмір порції для цілого грейпфрута, включаючи льодяні чашки або менше, ½ грейпфрутові або льодяні чашки та 1 або більше склянки. Середня вага одного грейпфрута оцінювалася в 240 г. Загальне споживання грейпфрута обчислювали множенням частоти та розміру порції та виражали в грамах на день. Ми не змогли кількісно визначити споживання грейпфрутового соку, оскільки він поєднувався з апельсиновим соком у FFQ. Показники FFQ в калібрувальному піддослідженні вже були описані раніше (Stram et al, 2000).

Використання менопаузальної гормональної терапії з базової анкети

Пацієнтам пропонувалось застосовувати менопаузальну естрогенну терапію (ЕТ) та терапію прогестином (ПТ) окремо в базовій анкеті. Терапія естрогеном + прогестином (ЕПТ) була розрахована на основі перекриття періодів, про які повідомляли ЕТ та ПТ (Lee et al, 2006). Для цього аналізу ми використовували категоріальну змінну, визначену таким чином: (1) відсутність використання HT; (2) минуле використання HT; (3) поточне використання ЕТ; та (4) одночасне застосування ЕРТ.

Статистичний аналіз

У цьому дослідженні додавання загальної клітковини та розчинної клітковини до статистичної моделі змінило оцінку ризику раку молочної залози, пов’язаного із споживанням грейпфрута (RR 1 - RR 2 у Таблиці 2). Виходячи з нашого спостереження, що загальне споживання клітковини та розчинних клітковин суттєво пов’язане з рівнем естрогену в сироватці крові у жінок, що страждають від природи в постменопаузі, та доказів in vitro про те, що деякі компоненти клітковини, особливо лігнін, мають здатність адсорбувати естроген, лікування забезпечить більш точну оцінку ризику раку.груди у зв'язку з прийомом грейпфрута.

Відповідно до інших досліджень щодо використання естрогену в постменопаузі, ми виявили підвищений ризик раку молочної залози, особливо серед сучасних споживачів ЕПТ. Однією з цілей нашого дослідження було вивчити ризик раку молочної залози, пов'язаний із споживанням грейпфрута, підгрупою вживання менопаузи ХТ. Оскільки ендогенні естрогени метаболізуються так само, як і екзогенні естрогени (US Food and Drug Administration, 2006), ми висунули гіпотезу, що споживання грейпфрута збільшить ризик захворювання жінки на рак молочної залози незалежно від використання ГТ. Підтримка гіпотези серед жінок, які приймали ГТ, була забезпечена попередженням у призначенні FDA препаратів менопаузи ХТ про те, що грейпфрутовий сік може підвищувати рівень естрогену в плазмі крові.

Взаємозв'язок між споживанням грейпфрута та ризиком раку молочної залози чітко спостерігався у споживачів HT, а також у сучасних користувачів ET та EPT. Цікаво, що РР на день раку молочної залози, пов’язаний із споживанням г грейпфрута або більше, порівняно зі споживачами, був на 44% вищим у жінок, які ніколи не вживали НТ, на 36% вищим у нинішніх споживачів ЕТ та на 27% у нинішніх споживачів ЕРТ. раку молочної залози, пов’язаного із споживанням грейпфрута, був на 32% вищим у жінок з бідністю/нормальною вагою та на 26% вищим у жінок із надмірною вагою/ожирінням. У сукупності ці результати щодо НТ та ІМТ свідчать про те, що ризик раку молочної залози, пов’язаний із споживанням грейпфрута, сильніший для підгруп жінок із нижчим рівнем естрогену в крові.

Цей висновок про знижений ефект грейпфрута у жінок з більш високим ІМТ подібний до нижчого впливу ЕТ на ризик раку молочної залози у жінок з більш високим ІМТ (Спільна група з гормональних факторів раку молочної залози, 1997; Schairer et al, 2000; Millions of Жінки та ін., 2005). Більш низький показник RR, пов’язаний з ЕТ, у важчих жінок можна пояснити підвищеним рівнем ендогенного естрогену у важчих жінок, а детальний аналіз свідчить про те, що ефективний рівень естрогену в молочній залозі для жінок досягає ІМТ приблизно 32 кг м-2 (Wu et al., 2007). Подібним чином підвищений рівень естрогену від прийому грейпфрута може мати все менший ефект, ніж рівень "естрогену" на базовому рівні. Оскільки "базовий" рівень естрогену у жінок з ЕТ або ЕРТ вищий за ефективний рівень естрогену (Wu et al., 2007), підвищений ризик споживання грейпфрута у цих жінок може частково бути довготривалим ефектом підвищеного рівня прогестерону у жінок, які приймають естроген. до періоду менопаузи, але це ще не вивчено.

Попередні дослідження вказують на те, що ступінь взаємодії грейпфрутового соку між людьми сильно варіюється (Bailey et al., 1993, 1995; Lown et al., 1997; Bailey and Dresser, 2004). Суб'єкти з найвищою експресією CYP3A4 у кишечнику показали найбільше збільшення концентрації фелодипіну в плазмі після введення грейпфрутового соку (Lown et al., 1997). В даний час неможливо передбачити потенційну взаємодію; такі дослідження необхідні терміново.

Біологічно прийнятно, що прийом грейпфрута може збільшити ризик раку молочної залози у жінок в постменопаузі. Однак результати цього дослідження потребують підтвердження в інших дослідженнях із застосуванням більш складних заходів споживання грейпфрута, які включають цілі фрукти та грейпфрутовий сік.