предметів

реферат

Основним депресивним розладом є етіологічно неоднорідний стан, при якому основною і специфічною особливістю є депресивне жування. 2

Стиль реакції жуйних, який іноді називають депресивним жуванням, можна визначити кількома способами. 3 У більш широкому розумінні це форма когнітивної гнучкості або стійкого пізнання, що подовжує негативний вплив стресових факторів у повсякденному житті. 4, 5 Крім того, це може спричинити погіршення контролю над корком зверху вниз у мнемонічних процесах, що призводить до небажаного та неконтрольованого виживання у тривожних спогадах. Стиль реакції на виживання у зв’язку з депресією сприймається як повторне та пасивне мислення про почуття та проблеми, пов’язані з тривогою та пригніченим настроєм, що погіршує та подовжує депресію. 7 Дійсно, стиль реакції на жування показав, що передбачає початок та рівень майбутньої депресії. 7, 8 Ці факти свідчать про те, що стиль реакції жуйних тварин або коротке жування (як зазвичай кажуть) є потенційним тимчасовим фенотипом депресії.

Жування - це дещо успадкована ознака зі ступенем успадкування 20-40% на основі подвійних досліджень. 9, 10 Найголовніше, що фенотипова кореляція між пригніченим настроєм та румінацією, схоже, пояснюється головним чином загальними генетичними факторами. 9, 10 Отже, генетичні фактори ризику жування, ймовірно, поділять патофізіологічну роль у розвитку депресії; Однак дослідження з вивчення асоціації геномів без повної гіпотези румінації ще не опубліковані. Використовуючи підхід генного кандидата, як дофамінергічні, так і серотонінергічні гени беруть участь у жуванні (DRD2 (посилання 11) COMT (посилання 12) і транспортер серотоніну SLC6A4 (посилання 13)), а також широко досліджували когнітивну гнучкість та гальмування реакції (див. огляд у Logue and Gould 14). Крім того, гени, пов’язані з нейрональною та синаптичною пластичністю (KCNJ6 (посилання 15), CREB1 (посилання 15, 16) та BDNF (посилання 13, 16) та реакцією на стрес (NR3C2 (посилання 17)), виявили значну асоціацію з жування.

Змінена функція фолієвої кислоти та цикл, пов'язаний з одним вуглецем, вже давно втягуються в патогенез депресії, а також у когнітивну гнучкість або стійке пізнання, але їх потенційна роль у жуванні не досліджена. Більш конкретно, фолат необхідний для катаболізму гомоцистеїну, а дефіцит фолієвої кислоти та підвищений рівень гомоцистеїну пов’язані як з депресією, так і з негнучким пізнанням. 18, 19, 20 Ці метаболічні зміни також пов'язані зі зміною метаболізму моноамінів мозку та порушенням пластичності нейронів. 19, 20

Найбільш дослідженим генетичним варіантом шляху фолієвої кислоти є поліморфізм MTHFR C677T (rs1801133), що призводить до заміщення аланіну (алель С) валіном (алель Т) у білку 5,10-метилентетрагідрофолат-редуктази (MTHFR). Алель MTHFR 677 T кодує термолабільний та менш активний фермент, який пов'язаний зі зниженням фолату та підвищеним рівнем гомоцистеїну. Незважаючи на сильний метаболічний ефект, цей поліморфізм показав суперечливі результати у дослідженнях генетичної асоціації негнучкого пізнання, 19, мутація Т корелює з когнітивною ефективністю. Старіння нейробіолу 2006; 27: 334–343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = натисніть на data-track-tag = link> 22 велика депресія 1, 23 та інші нервово-психічні розлади, такі як хвороба Альцгеймера (AD), 24 біполярний розлад та шизофренія

Три дослідження повідомляють, що алель поліморфізму A (rs11754661) в іншому гені, який бере участь у метаболізмі фолатів, MTHFD1L, продемонстрував значну зв'язок із широким геномом із пізнім початком AD, 25, 26, 27, хоча одне дослідження було негативним. 28 MTHFD1L кодує мітохондріальний монофункціональний фермент 10-формилтетрагідрофолатсинтетази людини (C1-THF-синтаза). Алель A, подібний алелю MTHFR 677 T, асоціюється з підвищеними концентраціями гомоцистеїну. Крім того, цей фермент необхідний для виробництва мітохондріального формату, важливого субстрату для цитоплазматичного біосинтезу пурину та тимідилату, біосинтезу метіоніну та метаболізму амінокислот. 29, 31 Хоча прямий зв’язок між жуванням та БА поки є лише гіпотетичним, 32 пов’язаність гена MTHFD1L із віковим когнітивним спадом, поряд із його ключовою роллю у нормальному розвитку нейронів, 31, 33, 34 припускає, що він міг би в когнітивних процесах протягом життя.

У цьому дослідженні ми розглянули зв'язок стилю румінуючої реакції з MTHFR rs1801133 та MTHFD1L rs11754661. Ми висунули гіпотезу, що генетичні варіанти фолатного шляху пов’язані з жуванням, когнітивним фактором ризику депресії. Крім того, ми досліджували взаємозв'язок між генами шляху фолата, жувальними фенотипами та депресією.

Матеріали і методи

Це дослідження було частиною дослідження, яке фінансується Європейським Союзом NewMood (Нові молекули при розладах настрою, Шоста рамкова програма ЄС, LSHM-CT-2004-503474), яке було проведено відповідно до Гельсінської декларації та схвалено місцевою владою. Комітети з питань етики (Комітет з етичних досліджень Північного Манчестера, Манчестер, Великобританія; Комітет з питань науки та досліджень з питань етики Ради медичних досліджень, Будапешт, Угорщина).

учасників

Учасників у віці 18–60 років набирали за допомогою загальної практики та реклами з Будапешта, Угорщина, а також загальної практики, реклами та веб-сайту з Великого Манчестера у Великобританії. Усі учасники надали письмову інформовану згоду. N = 2204 особи (n = 895 з Будапешта та n = 1309 з Манчестера) надали інформацію про стать, вік та жування, заповнивши опитувальник NewMood (англійською або угорською мовою, відповідно) 16 та успішно генотипуючи для MTHFR rs1801133. забезпечення ДНК генетичним набором зразків слини. MTHFD1L rs11754661 був успішно генотипований у 2120 суб'єктів від тих, хто надав інформацію про стать, вік та жування (n = 862 з Будапешта та n = 1258 з Манчестера). Усі особи мали європейське біле етнічне походження і не мали родичів у дослідженні.

Фенотипова оцінка

Ми використовували 10-бальну шкалу румінаційних реакцій для вимірювання жуйності, 8 та розраховану жувальну оцінку як безперервно зважений бал: сума балів за пункти, поділена на кількість виконаних предметів. Вимірювання двох різних фенотипів депресії також входило до пакету опитувальників NewMood. Поточні симптоми депресії вимірювали депресивними предметами та іншими предметами короткого опису симптомів (BSI), 35, використовуючи зважений бал (див. Вище, при жуванні). Повідомлена депресія протягом усього життя була отримана з базової анкети та підтверджена підгрупою під час прямих діагностичних опитувань. 16

генотипування

Для генотипування ми збирали клітини слизової оболонки щічного відділу та екстрагували геномну ДНК згідно перевіреного методу. Два однонуклеотидні поліморфізми (SNP), MTHFR rs1801133 та MTHFD1L rs11754661, були генотиповані за технологією Sequen MassARRAY (Sequen, Сан-Дієго, Каліфорнія, США, www.sequenom.com). Усі лабораторні роботи були засліплені відповідно до фенотипу та виконувались відповідно до вимог ISO 9001: 2000 щодо управління якістю.

Статистичний аналіз

результат

Менший алель - T для MTHFR rs1801133 та A для MTHFD1L rs11754661. Обидва SNP знаходились у рівновазі Харді-Вайнберга в Будапешті, Манчестері та у комбінованій вибірці. Для rs1801133 значення P такі: P = 0,384 у Будапешті, P = 0,670 у Манчестері та P = 0,852 у комбінованій вибірці. Для rs11754661 P = 1 у Будапешті, P = 0,064 у Манчестері та P = 0,112 у комбінованій вибірці. Опис загальної вибірки, особливо для Будапешта та Манчестера, наведено в таблиці 1. Як видно з таблиці 1, зразки в Будапешті та Манчестері суттєво відрізняються за віком, rs11754661 частотою генотипів, жуванням та обома депресивними фенотипами, що означає, що доцільно включати як предиктор змінну в рівняння регресії.

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

Стіл в натуральну величину

генів

Засоби (та їх власні) стандартизованих залишків для оцінки виживання за генотипом RS11754661. Загальні лінійні моделі були створені для балів румінації як вихідної змінної, особливо в Будапешті, Манчестері (з віком та статтю як коваріати) та у комбінованій вибірці (з віком, статтю та чисельністю як коваріати). Потім стандартизовані залишки цих моделей візуалізували відповідно до генотипу MTHFD1L rs11754661, що представляє дисперсію в жуйності, не враховувану за віком, статтю та популяцією. Носії виявляють вищу жувальну здатність, ніж носії з генотипом GG у Будапешті ( a ), Манчестер ( b ), а також у комбінованій вибірці ( c ).

Повнорозмірне зображення

Подібним чином ми провели метааналіз комбінованої середньої різниці між носіями MTHFR rs1801133 T та тими, що мають генотип CC. Середні значення (та їх sd) стандартизованого залишку для оцінки виживання такі: -0,04 ± 0,993 для Т-носіїв у Будапешті, 0,05 ± 1, 006 у групі CC у Будапешті; та -0,03 ± 1,002 у Т-носіїв у Манчестері, 0,05 ± 0,995 у групі CC у Манчестері. Модель безперервних випадкових ефектів дала комбіновану середню різницю (та її) -0,084 ± 0,043 (P = 0,051), що є основою для результату домінуючої моделі між лінійними регресіями в тому, що Т-носії, як правило, менше жують. група КК (таблиця 2). Як і у випадку з rs11754661, незначні результати тесту на гетерогенність між Будапештом та Манчестером (тау 2 39, де індекс SNP гена MTHFD1L (SNP з найвищою значущою асоціацією (rs563440; P = 0,004)) з великою депресією як Індекс SNP MTHFR (rs17037425; P = 0, 079).

Невідповідність ефектів MTHFR та MTHFD1L

Причин невідповідності ефектів MTHFD1L та MTHFR може бути кілька взаємопов'язаних. По-перше, два ферменти мають різну біохімічну роль (див. Малюнок 2 та посилання 29, 40, 41). Зокрема, MTHFD1L може посилити як вироблення 10-формил-ТГФ, так і вироблення цитоплазматичного формату, синтез S-аденозилметионіну (SAM). Вироблення 10-формил-ТГФ є захисним для мітохондрій, мутація Т корелює з когнітивними показниками. Старіння нейробіолу 2006; 27: 334–343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = клацніть на data-track = link> 22, оскільки SAM є важливим донором метилу в процесах епігенетичної регуляції, пов'язаних з пам'яттю, навчанням, пізнанням та поведінкою .18, а також має вирішальне значення у синтезі дофаміну, серотоніну та норадреналіну в головному мозку.41 Навпаки, MTHFR може підтримувати лише один із цих двох напрямків, а саме утворення 10-формил-ТГФ або синтез SAM. за рахунок іншого, мутація T корелює з когнітивною ефективністю Neurobiol Aging 2006, 27: 334 - 343. href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label = "Reference 22" data-track = клацніть на track track = link> 22, 42

Різна роль ферментів MTHFD1L та MTHFR у одностеблевому циклі фолатів. MTHFD1L: мітохондріальний монофункціональний фермент C1-тетрагідрофолатсинтаза; MTHFD1: цитоплазматичний трифункціональний фермент C1-тетрагідрофолатсинтаза; MTHFR: фермент 5,10-метилентетрагідрофолат редуктази; SAM: S-аденозилметионін (донор метилу в багатьох реакціях). Стрілки представляють різні реакції або потоки між мітохондріями та цитоплазмою (відповідно) і представляють найважливіші ферменти (жирний шрифт) та субстрати.

Повнорозмірне зображення

Другим джерелом відмінностей може бути різна субклітинна локалізація двох ферментів. 29, 40 Оскільки білок C-THF-синтази, кодований MTHFD1L, локалізований у мітохондріях, тоді як білок MTHFR, кодований MTHFR, присутній у цитоплазмі, можна зробити висновок, що фолієвий шлях у мітохондріях є важливим для жування та інших когнітивних процесів. при депресії раніше. 43, 44

Третьою причиною такої різниці може бути різна чутливість цих ферментів до інших факторів, таких як вплив навколишнього середовища. Наприклад, були продемонстровані ефекти генотипу MTHFR rs1801133 на рівні гомоцистеїну в плазмі, мутації 30 T у взаємозв'язку між поглинанням фолатів та фолатів у плазмі крові та концентраціями гомоцистеїну в загальній популяційній вибірці. Am J Clin Nutr 2003; 77: 687–693. "Href =/articles/tp201619 # ref45 aria-label =" Reference 45 "data-track = click data-track-label = link> 45 Рівень метилювання 42 ДНК та мутація когнітивної продуктивності Мутація T корелює з когнітивною ефективністю Neurobiol Aging 2006; 27: 334-343. "Href =/articles/tp201619 # ref22 aria-label =" Reference 22 "data-track = click data-track-label = link> 22 модулюються фолатним станом, а саме цей поліморфізм має сильніший ефект у випадок низького рівня фолатів у порівнянні з високим фолатом. На відміну від цього, ген MTHFD1L надає плейотропну дію на рівні гомоцистеїну в плазмі крові та маркери метилювання геномного широкого ДНК після харчового контролю. Подальші дослідження повинні виявити, чи вплив MTHFD1L rs11754661 на стиль жувальної реакції залежить від стану фолієвої кислоти.

Патофізіологічна специфіка стилю жуйних?

Ми виявили, що MTHFD1L rs11754661 більш послідовно асоціюється із стилем жування, ніж з двома нашими депресивними фенотипами, оскільки rs11754661 не передбачає депресії у зразку Манчестера. Крім того, в Будапешті та у комбінованій вибірці асоціація варіанту MTHFD1L та стилю реагування жуйних тварин лише частково опосередковується депресією, але повністю відповідає за вплив, який варіант MTHFD1L справляє на депресію. Ці висновки добре відповідають двом оцінкам, які стверджують, що жування несе ризик не лише для депресії, а для ряду психопатологій, змін у психічному та фізичному здоров'ї. У сукупності ці спостереження, ген MTHFD1L і, таким чином, фолієвий шлях, можуть мати важливе значення в патофізіології інших захворювань типу жуйних.

Що стосується психічних розладів, нещодавні дослідження, засновані на геномному шляху в рамках Психіатричного геномного консорціуму 46, виявили, що шляхи метилювання, включаючи SAM-залежну активність метилтрансферази, є одними з найважливіших на загальному тлі депресії, біполярної депресії та шизофренії . Цікаво, що шлях "одновуглецевого пулу через фолат", який містить гени MTHFR і MTHFD1L, був номінально значущим для біполярного розладу, демонстрував тенденцію до великого депресивного розладу і не був значущим для шизофренії, що свідчить про те, що цей шлях має суттєвий вплив на розлади настрою, імовірно, через поширений перехідний фенотип, такий як жуйні. Однак наші позитивні висновки, що мають сильну роль для поліморфізмів MTHFR та MTHFD1L, як і раніше підкреслюють важливість не тільки підходу, заснованого на шляху, але й підходу, заснованого на генах або поліморфізмі.

Беручи до уваги психічні розлади, серцево-судинні захворювання можуть бути потенційною мішенню для подальших досліджень, оскільки жування, яке вказує на когнітивну витривалість при тривозі, призводить до тривалої реакції на стрес і повільнішого відновлення серцево-судинної системи, а отже, і ризику серцево-судинних захворювань. Крім того, серцево-судинні захворювання поділяють закономірності змін основних одиничних вуглецевих компонентів (таких як фолат, гомоцистеїн та універсальний донор метилового спирту SAM) з психічними розладами. 18

Терапевтичні наслідки

Є деякі докази того, що добавки метилфолат 47 і SAM 41 ефективні при лікуванні великої депресії; однак докази того, що фолат підвищує ефективність звичайних антидепресантів, неоднозначні і включають недавнє велике негативне дослідження. 48, 49 Наші нинішні результати та попередні дослідження генетичних асоціацій можуть пролити світло на ці суперечливі висновки. По-перше, весь фолієвий шлях не пов'язаний з депресією 39, 46 та реакцією на лікування 49, але елементи, що мають сильніший вплив на процеси метилювання 30, мають більш послідовний ефект. Зміни метилювання ДНК та гістонів, що відображають вплив навколишнього середовища на специфічні закономірності експресії генів та є головними факторами регуляції розвитку мозку та синаптичної пластичності, можуть спричинити довготривалий підвищений ризик депресії, який важко компенсувати допоміжна терапія., що є фактором ризику ряду психічних та фізичних розладів, є тимчасовим фенотипом між поліморфізмом MTHFD1L та депресією. Таким чином, добавки метилфолату та SAM можуть бути ефективнішими у пацієнтів з високою жувальною реакцією, ніж розширення цільової психотерапевтичної терапії, хоча ця гіпотеза ще не перевірена.

обмеження

Наше дослідження має поперечний переріз і не може розглянути часовий хід зв'язку між MTHFD1L rs11754661 та виживанням або депресією. Крім того, він не може бути безпосередньо відповідальним за повідомлення про упередженість у попередніх депресивних епізодах; однак ми вимірювали депресію двома способами, одним з яких є поточна депресія, що дозволяє певно визначити, що упередженість повідомлень не пояснює асоціацію. Крім того, пріоритетність жування або епізодів депресії протягом усього життя буде мати вирішальне значення в нашому дослідженні, оскільки ми функціоналізуємо жування як стиль реакції жуйних тварин, включаючи його у відповідь на сум або пригнічений настрій. Однак звуження форми цього жування полегшує інтерпретацію наших висновків. Наш депресивний захід протягом усього життя не базувався на особистому діагностичному інтерв’ю, а був підтверджений у підрозділі. Крім того, необхідні подальші дослідження, що охоплюють цілі гени з гаплотиповими мітками або секвенування цих областей, щоб підтвердити результати щодо ефектів окремих SNP.

Висновки та наслідки для майбутніх досліджень

Нарешті, ми визначили алель MTHFD1L rs11754661 A як генетичний фактор ризику для стилю реагування жуйних, і ця асоціація може опосередковувати патофізіологічні наслідки не лише для депресії, а й для інших психічних та фізичних розладів. Ця асоціація, яка була відтворена у двох незалежних європейських зразках білого кольору, збагачує наші знання про генетичну архітектуру реакції виживання. Крім того, фолієвий шлях може бути пов'язаний з більшістю генетичних факторів ризику жування, описаних вище. Тому необхідні майбутні дослідження для з’ясування конкретних способів впливу MTHFD1L rs11754661 на румінацію, наприклад, через рівень гомоцистеїну, синаптичну пластичність, схеми метилювання відповідних генів та динаміку метаболізму, пов’язаного з метилуванням. Також надзвичайно важливим буде визначити, чи діє MTHFD1L у конкретні моменти розвитку нерва при схильності до.