Ожиріння та діабет, примхи природи
- Ретвітнути
- Друкувати
- Надіслати
Кількість хворих на діабет збільшується внаслідок приросту населення, старіння, урбанізації та зростаючої поширеності ожиріння та фізичної неактивності. Діабет є причиною сліпоти, ниркової недостатності та ампутацій у дорослих. Діабетики втратили здатність вживати гормон інсулін. Кількісна оцінка наявності хвороби та кількості постраждалих людей зараз і в майбутньому є важливою для забезпечення раціонального планування та розподілу ресурсів.
З іншого боку, ожиріння вже не є захворюванням, яке вражає лише людей похилого віку, хоча ймовірність зростає з віком, дедалі більшій кількості молодих людей ставлять такий діагноз. За підрахунками, приблизно кожна п’ята доросла людина у Великобританії має надлишкову вагу, а приблизно кожна п’ятнадцята страждає ожирінням. Ці цифри постійно зростають.
Ожиріння є, мабуть, найважливішим фактором розвитку резистентності до інсуліну, але біомедичне розуміння ланцюга подій залишається поганим.
Розиглітазон, PPARg та діабет 2 типу
Поширеність ожиріння, непереносимості глюкози та цукрового діабету 2 типу зростає з тривожною швидкістю. Якщо нинішні тенденції продовжуватимуться, до 2050 року 33% дорослих у Сполучених Штатах можуть хворіти на цукровий діабет, що передбачає необхідність нових, ефективних та безпечних стратегій профілактики та лікування. Нещодавно Jang Hyun Choi та співавт. (Nature 2010; 466: 451-6) опублікували результати, які можуть дозволити розробку протидіабетичних засобів, спрямованих на активований рецептором проліфератора пероксизоми гамма (PPARg), ядерний рецептор і фактор транскрипції, що регулює експресію сотні генів і відіграє фундаментальну роль у диференціації адипоцитів.
Синтетичні активатори PPARg, що називаються тіазолідиндіонами, є одним з небагатьох класів препаратів, які діють насамперед як ефективні сенсибілізатори інсуліну, знижуючи рівень інсуліну в плазмі і, теоретично, ускладнення, пов'язані з гіперінсулінемією. Ефективність тіазолідиндіонів є результатом зміни транскрипційної активності PPARg, хоча знижувальні глюкозо-ефекти різні ліганди PPARg не відповідають змінам експресії генів, регульованих PPARg. Побічні ефекти цих препаратів включають збільшення ваги, затримку рідини, застійну серцеву недостатність та переломи кісток (рис. 1). Оскільки такі несприятливі результати стали більш очевидними, використання цих принципів є досить суперечливим. На початку 2010 року FDA суворо обмежила використання загальнопризначеного тіазолідиндіону, розиглітазону, через збільшення кількості ускладнень із серцево-судинних причин.
Тіазолідиндіони мають як сприятливий, так і шкідливий вплив на тканини. Деякі - прямі, а інші - непрямі. Вважається, що диференціація адипоцитів є корисною з ряду причин, включаючи вироблення адипокінів малими адипоцитами та утворення великого запасу ліпідів, щоб вони не ектопічно осідали. Різні тіазолідиндіони мають змінний вплив на ліпідні профілі в плазмі.
Метаболічні ефекти тіазолідиндіонів в основному є результатом регуляції транскрипції в жировій тканині та інших тканинах (включаючи інші клітини, такі як макрофаги), які впливають на чутливість до інсуліну в організмі (рис. 1). Хоча класичний агоністичний ефект тіазолідиндіонів включає індукцію адипогенної генної програми, механізми сенсибілізуючої дії цих препаратів на інсулін невідомі. Адипоцити відіграють важливу роль у регуляції метаболізму, зберігаючи ліпіди, а отже, зменшують їх ектопічне накопичення в інших тканинах і секретують гормони та цитокіни, які регулюють системну чутливість до інсуліну, запальні процеси та біологію судин., Що впливає на ризик діабету та серцево-судинних захворювань. . Краще розуміння дії тіазолідиндіонів на адипоцити може дати підказки для розвитку більш безпечних засобів, ніж ті, що спрямовані на PPARg, та зберегти сенсибілізуючу дію інсуліну зі зменшенням небажаних побічних ефектів.
Група Дж. Чой виявив, що залишок серину в положенні 273 PPARg фосфорилюється циклінозалежною кіназою 5 (CDK5), змінюючи транскрипційну активність. Це призводить до зниження експресії кількох генів, що сприяють сприятливим метаболічним ефектам, особливо чутливості до інсуліну (рис. 2). CDK5 активується прозапальними цитокінами, які збільшуються в жировій тканині осіб із ожирінням та у відповідь на дієти з високим вмістом жиру. Це свідчить про те, що модифікована транскрипція PPAR-CDK5 певною мірою послаблює сприятливий вплив жирової тканини на метаболізм організму. Такий процес може сприяти метаболічній дисрегуляції ожиріння.
Розиглітазон не тільки індукує контрольовану транскрипцію PPARg, він також інгібує фосфорилювання CDK5 PPAR. Це селективне інгібування відновлює експресію генів адипоцитів, таких як адипонектин (ADIPOQ), які важливі для позитивних ефектів метаболізму жирової тканини. Антидіабетична активність різних нетіазолідиндіонових PPAR-лігандів краще корелює з інгібуванням фосфорилювання CDAR5 PPAR, ніж з індукцією адипогенезу. Провокаційно у невеликої групи людей з непереносимістю глюкози, які отримували розиглітазон, знижене фосфорилювання PPAR у серинових залишках 273 корелювало зі ступенем чутливості до інсуліну. Важливо визначити, чи є інгібування CDK5-індукованого фосфорилювання причиною чи наслідком терапевтичного ефекту від лікування росиглітазоном, і чи необхідне інгібування для сенсибілізуючого ефекту розиглітазону.
Регуляція активності PPARg (гамма-рецептора, що активується проліфератором пероксисоми) у здорових людей та стан худих (панель A) відрізняється від регуляції ожиріння та інсулінорезистентного статусу (панель B). Ожиріння, дієта з високим вмістом жирів та різні типи ліпідів та жирних кислот викликають вироблення запальних цитокінів, які активують циклінозалежну кіназу 5 (CDK5). CDK5 фосфорилює PPARg у сериновому залишку 273 активує програму транскрипції, яка відрізняється від нефосфорильованого PPARg. Відмінності включають індукцію та репресію набору генів (представлених A, B і C) порівняно з програмами транскрипції в жировій тканині не ожиріння або в інсуліночутливому стані. На додаток до активації PPARg, певні протидіабетичні ліганди PPARg також блокують фосфорилювання CDK5. Цей ефект може потенційно відновити програму транскрипції PPARg до здорового худого стану або переважно активувати генетичні програми, що сенсибілізують інсулін.
Ці дані сприяють ідеї, що модифікація механізму транскрипції для точного налаштування експресії генів може забезпечити більшу терапевтичну ефективність та зменшити побічні ефекти ліків, які націлені на ядерні рецептори. Подібні цілі призвели до розвитку селективних агоністів рецепторів естрогену, андрогенів та рецепторів гормонів щитовидної залози, хоча механізми, що надають специфічність агоністів рецепторів, різні. Дослідження показують накладання матриці, але різні профілі експресії генів, пов’язані із застосуванням різних тіазолідиндіонів, і клінічні дослідження мають різний вплив окремих тіазолідиндіонів на ліпопротеїни плазми, що посилює можливість розвитку селективних агоністів PPAR.
Бібліографічне джерело
Розиглітазон, PPARγ та діабет 2 типу