tbl 250x0,5 мг (бліс. Al/PA/Al/PVC)

Зміст короткого опису характеристик (SPC)

Затверджений текст рішення про зміну дозволу на продаж лікарського засобу, реєстраційний номер: 2011/07277-ZME

табл

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Сертикан 0,25 мг таблетки

Сертикан 0,5 мг таблетки

Сертикан 0,75 мг таблетки

Сертикан 1 мг таблетки

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка містить 0,25/0,5/0,75/1 мг еверолімусу.

Кожна таблетка містить 2/4/7/9 мг моногідрату лактози та 51/74/112/149 мг безводної лактози.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетки від білого до жовтуватого кольору, мармурові, круглі, плоскі з усіченими краями.

0,25 мг: штамповане «С» на одному боці та «NVR» на іншому

0,5 мг: штамповано «СН» з одного боку та «NVR» з іншого

0,75 мг: “CL” з одного боку та “NVR” з іншого

1 мг: штамповано “CU” з одного боку та “NVR” з іншого

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Трансплантація нирки та серця

Сертикан призначений для профілактики відторгнення органів у дорослих пацієнтів із низьким та середнім імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирок або серця. Для трансплантації нирок та серця слід застосовувати Сертикан у поєднанні з мікроемульсією циклоспорину та кортикостероїдами.

Сертикан призначений для профілактики відторгнення органів у пацієнтів з трансплантацією печінки. Сертикан слід застосовувати у комбінації з такролімусом та кортикостероїдами для трансплантації печінки.

4.2 Дозування та спосіб введення

Лікування Сертиканом слід розпочинати та контролювати лише лікарями, які мають досвід імунодепресивного лікування після трансплантації органів і мають доступ до контролю рівня еверолімусу в цільній крові.

Як початковий режим дозування 0,75 мг двічі на день, як правило, рекомендується пацієнтам з нирковою та серцевою трансплантацією, які слід вводити якомога швидше після трансплантації.

Для трансплантації печінки рекомендується доза 1,0 мг двічі на день, початкову дозу слід вводити приблизно через 4 тижні після трансплантації.

Щоденну дозу Сертикана слід завжди призначати перорально, у два прийоми, з їжею або без їжі (див. Розділ 5.2) та одночасно з мікроемульсією циклоспорину або такролімусом (див. Терапевтичний моніторинг лікарських засобів).

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Таблетки Сертикан слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води, і не слід подрібнювати перед використанням. Диспергуючі таблетки Сертикан також доступні для пацієнтів, які не можуть ковтати цілі таблетки (див. Зведення характеристик препарату для таблеток Дисперсійний Сертикан).

У пацієнтів, які отримують Сертикан, може знадобитися коригування дози залежно від досягнутих рівнів у крові, переносимості, індивідуальної реакції, зміни супутніх ліків та клінічної ситуації. Дозу можна регулювати з інтервалом у 4-5 днів (див. Терапевтичний моніторинг лікарських засобів).

Чорні пацієнти: Частота епізодів гострого відторгнення, підтверджених біопсією, була значно вищою у пацієнтів із трансплантацією чорної нирки порівняно з пацієнтами, які не були чорними. Обмежена інформація свідчить про те, що для досягнення подібної ефективності, як у інших пацієнтів, для досягнення такої ж ефективності, як у інших пацієнтів, можуть знадобитися більш високі дози Сертикана (див. Розділ 5.2). В даний час дані про ефективність та безпеку занадто обмежені, щоб дозволити конкретні рекомендації щодо використання еверолімусу у негрів.

Діти та підлітки: Недостатньо досвіду, щоб рекомендувати застосування Certican дітям та підліткам. Інформація доступна у педіатричних пацієнтів після трансплантації нирки (див. Розділ 5.2).

Літні пацієнти (³65 років): Клінічний досвід у пацієнтів> 65 обмежений. Хоча дані обмежені, очевидних відмінностей у фармакокінетиці еверолімусу у пацієнтів у віці ³65-70 років немає (див. Розділ 5.2).

Пацієнти з нирковою недостатністю: Коригування дози не потрібно (див. Розділ 5.2).

Пацієнти з печінковою недостатністю: У пацієнтів із порушеннями функції печінки слід ретельно контролювати мінімальні рівні еверолімусу в цільній крові. У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (Child-Pugh A) дозу слід зменшити приблизно до двох третин нормальної дози, для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Child-Pugh B) дозу слід зменшити до половини нормальної дози, в пацієнтам із важкою печінковою недостатністю (Child-Pugh C) дозу слід зменшити до третини звичайної дози. Подальше титрування дози повинно базуватися на терапевтичному моніторингу лікарських засобів (див. Розділ 5.2). Знижені дози, округлені до найближчої сили препарату, наведені в таблиці нижче:

Таблиця 1 Зниження дози Certican у пацієнтів із порушеннями функції печінки

Терапевтичний моніторинг лікарських засобів: Для еверолімусу рекомендується регулярний контроль терапевтичного рівня цільної крові. Згідно з аналізом ефективності впливу та безпеки експозиції, у пацієнтів, які досягли найнижчого рівня еверолімуса 3,0 нг/мл у цільній крові, спостерігається менша частота гострого відторгнення, підтвердженого біопсією після трансплантації нирок, серця та печінки, порівняно з пацієнтами з мінімальними рівнями нижче 3, 0 нг/мл. 8 нг/мл рекомендується як верхня межа терапевтичного діапазону. Вплив більше 12 нг/мл не контролювався. Ці рекомендовані діапазони еверолімусу визначаються хроматографічними методами.

Моніторинг рівня еверолімусу в крові особливо важливий у пацієнтів з печінковою недостатністю, одночасним прийомом сильних індукторів та інгібіторів CYP3A4, змінами рецептури та/або помітним зменшенням дозування циклоспорину (див. Розділ 4.5). Концентрація еверолімусу може бути дещо нижчою після прийому диспергованих таблеток.

При регулюванні дози Сертикана слід оптимально використовувати мінімальні рівні, встановлені> 4-5 днів після попередньої зміни дози. Циклоспорин взаємодіє з еверолімусом і, отже, може призвести до зниження рівня еверолімусу, якщо вплив циклоспорину значно знижується (тобто мінімальна концентрація 1

1 Дозозалежний ефект спостерігався або значно більша частота спостерігалась у пацієнтів, які отримували 3 мг/добу

2 При трансплантації серця

3 При трансплантації нирки, як правило, протягом перших 30 днів після трансплантації

4 Збільшення γ-GT, AST, ALT

5 Переважно у пацієнтів, які одночасно отримують інгібітори АПФ

6 Висновки після маркетингу

7 При трансплантації печінки

8 Нечасто при трансплантації нирок та серця

9 Поширене при трансплантації нирок та серця

Оскільки доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, безпліддя у чоловіків слід розглядати як потенційний ризик для тривалого лікування Сертиканом. У літературі є повідомлення про оборотну азооспермію та олігоспермію у пацієнтів, які отримували інгібітори mTOR.

У контрольованих клінічних випробуваннях, в яких брали участь 3256 пацієнтів, які отримували Сертикан у поєднанні з іншими імунодепресантами протягом принаймні 1 року, загалом у 3,1% розвинулись злоякісні новоутворення, у 1,0% - шкірні злоякісні захворювання, а у 0,60% пацієнтів - лімфома або лімфопроліферативні розлади.

Поява небажаних явищ може залежати від режиму імунодепресії (тобто ступеня та тривалості). У випробуваннях з комбінацією Certican та циклоспорину збільшення рівня креатиніну в сироватці спостерігалось частіше у пацієнтів, які отримували Certican у поєднанні з повною дозою мікроемульсії циклоспорину, ніж у контрольних групах. Загальна частота побічних явищ була нижчою при зменшенні дози мікроемульсії циклоспорину (див. Розділ 5.1).

Профіль безпеки Certican при зниженій дозі циклоспорину був подібним до того, що описаний у 3 експериментальних клінічних випробуваннях, в яких вводили повну дозу циклоспорину, за винятком рідкісного підвищення рівня креатиніну та середніх та середніх значень креатиніну в сироватці крові нижче. III фаза клінічних випробувань.

Випадки інтерстиціальних захворювань легенів, що включають запалення легеневої паренхіми (пневмоніт) та/або фіброз неінфекційної етіології, деякі із летальними наслідками, мали місце у пацієнтів, які отримували рапаміцин та його похідні, включаючи Сертикан. Захворювання зазвичай зникає після припинення прийому препарату Сертикан та/або додавання глюкокортикоїдів. Однак траплялись і випадки летального результату.

4.9 Передозування

Еверолімус показав низьку гостру токсичність у дослідженнях на тваринах. Летальність та важкі токсичні ознаки не спостерігались після одноразового прийому всередину дози 2000 мг/кг (граничний тест) ні у мишей, ні у щурів.

Повідомляється про дуже обмежений досвід передозування у людей, при одному випадковому прийомі 1,5 мг еверолімусу у 2-річної дитини, у якої не спостерігалося небажаних явищ. Одноразові дози до 25 мг вводили пацієнтам з трансплантацією з прийнятною гострою переносимістю.

У всіх випадках передозування слід застосовувати загальні підтримуючі заходи.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: селективні імунодепресанти, код АТС: L04A A18.

Еверолімус, інгібітор сигналу проліферації, запобігає відторгненню алотрансплантата на моделях алотрансплантатів у гризунів, а не у приматів людини. Його імунодепресивний ефект заснований на пригніченні проліферації і, отже, клональному розширенні активованих антигеном Т-клітин, стимульованих Т-клітинними інтерлейкінами, наприклад інтерлейкін-2 та інтерлейкін-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинний сигнальний шлях, що викликається зв'язуванням цих факторів росту Т-клітин із відповідними рецепторами, що зазвичай призводить до проліферації клітин. Блокада цього сигналу еверолімусом призводить до зупинки клітинного циклу на стадії клітини G1.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу інгібується стимульоване фактором росту фосфорилювання p70 S6 кінази. Оскільки фосфорилювання p70 S6-кінази контролюється FRAP (також званий m-TOR), цей висновок свідчить про те, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв'язується з FRAP і, таким чином, перешкоджає його функції. FRAP є ключовим регуляторним білком, який контролює клітинний метаболізм, ріст і проліферацію; блокування функції FRAP, таким чином, пояснює індуковану еверолімусом зупинку клітинного циклу.

Таким чином, еверолімус має інший механізм дії, ніж циклоспорин. У доклінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу та циклоспорину була ефективнішою, ніж одна з цих речовин.

Ефект еверолімусу не обмежується Т-клітинами. Загалом, він скоріше пригнічує проліферацію як гемопоетичних, так і негемопоетичних клітин, стимульованих факторами росту, наприклад судинно-гладком’язові клітини. Фактор росту, стимульований проліферацією судинних гладком’язових клітин, спричинений пошкодженням ендотеліальних клітин та призводить до утворення неоінтималу, відіграє ключову роль у патогенезі хронічного відторгнення. Доклінічні дослідження з еверолімусом показали пригнічення утворення неоінтіми на алотрансплантаційній моделі аорти щура.

Фіксовані дози Certican 1,5 мг/день та 3 мг/день у поєднанні зі стандартними дозами мікроемульсії циклоспорину та кортикостероїдів контролювали у двох клінічних випробуваннях фази III при трансплантації нирки de novo (B201 та B251). Мофетил мікофенолат (ММФ) використовували як компаратор у дозі 1 г двічі на день. Загальними первинними підсумковими кінцевими точками були недостатність ефективності (гостра відмова від біопсії, втрата трансплантата, смерть або відсутність подальшого спостереження) через 6 місяців та втрата трансплантата, смерть або відсутність спостереження через 12 місяців. Сертикан був не гіршим за загальний показник МВФ у цих клінічних випробуваннях. У клінічному дослідженні B201, через 6 місяців, частота підтвердженого біопсією гострого відторгнення у групі Сертикана 1,5 мг/день становила 21,6%, Сертикана 3 мг/день 18,2% та МВФ 23,5%. У клінічному дослідженні B251 захворюваність становила 17,1% для Сертикана 1,5 мг/день, 20,1% для Сертикана 3 мг/день та 23,5% для МВФ.

Зниження функції алотрансплантата та підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігались частіше у пацієнтів, які приймали Сертикан у поєднанні з повною дозою мікроемульсії циклоспорину, ніж у пацієнтів, які отримували ФМФ. Цей ефект свідчить про те, що Сертикан підвищує нефротоксичність циклоспорину. Фармакодинамічний аналіз щодо концентрації лікарського засобу показав, що ниркова функція не погіршується при зменшенні експозиції циклоспорину, тоді як ефективність зберігається до тих пір, поки мінімальний рівень еверолімусу в крові підтримується вище 3 нг/мл. Згодом це припущення було підтверджено у двох додаткових дослідженнях фази III (А2306 та А2307, з 237 та 256 пацієнтами), в яких оцінювали ефективність та безпеку препарату Сертикан 1,5 мг та 3 мг на день (початкове дозування, пізніше дозування на основі цільової мінімальної концентрації ³3 нг/мл) у поєднанні зі зменшеною експозицією циклоспорину. В обох дослідженнях функція нирок підтримувалася без шкоди для ефективності. Однак у цих дослідженнях групу без Сертикана не порівнювали.

A2309, багатоцентрове, рандомізоване, відкрите клінічне випробування фази III, в якому 833 ре-реципієнти ниркової трансплантації de novo були рандомізовані на одну з двох доз-змінних схем Сертикана в поєднанні зі зменшеною дозою циклоспорину або стандартним режимом мікофенолату натрію (MPA) було припинено.) + циклоспорин протягом 12 місяців. Усі пацієнти отримували початкове лікування базиліксимабом до трансплантації та на 4 день після трансплантації. За необхідності стероїди вводили після трансплантації.

Початкова доза у двох групах Сертикана становила 1,5 мг/добу та 3 мг, вводили двічі на день, потім коригували з 5-го дня для підтримання цільової мінімальної концентрації еверолімусу в крові 3-8 нг/мл та 6-12 нг/мл. Доза натрію мікофенолату становила 1,44 г/добу. Дозування циклоспорину було скориговано для підтримання цільових діапазонів мінімальних концентрацій у крові, перелічених у Таблиці 3. Фактичні встановлені значення концентрацій еверолімусу та циклоспорину в крові (С0 і С2) наведені в Таблиці 4.

Незважаючи на те, що схема застосування більших доз Сертикана була настільки ж ефективною, як і схема прийому нижчих доз, загальна безпека була нижчою, тому схема вищих доз не рекомендується.

Рекомендується нижчий режим прийому Сертикана (див. Розділ 4.2).

Таблиця 3 Дослідження A2309: Цільові діапазони мінімальних рівнів циклоспорину в крові