миші

  • Предмети
  • Резюме
  • Вступ
  • Результати
  • JNJ-26481585 демонструє тривалу активність і підвищує рівень білка SMN у клітинних лініях первинних клітин фібробластів у дозах з низькою токсичністю
  • JNJ-26481585 трохи покращує руховий та ваговий фенотип мишей із SMA, але не може подолати передчасну смерть у цих тварин
  • JNJ-26481585 демонструє підвищення регуляції рівня білка SMN у природніх умовах
  • Миші SMA виявляють помітні відхилення в роботі декількох органів ще до того, як виявляються дефіцити рухової функції
  • Дефекти NMJ у м’язах ТВА покращуються після лікування JNJ-26481585 у тварин із пізньою стадією SMA
  • Судинна система скелетних м'язів сильно постраждала і не демонструє значного поліпшення після лікування JNJ-26481585 у тварин із ранньою стадією SMA
  • Обговорення
  • Додаткова інформація
  • Документи Word
  • Додаткова інформація

Предмети

  • Медикаментозна терапія
  • Хвороби спинного мозку

Резюме

Вступ

У цій роботі ми вивчаємо пан-HDACi JNJ-26481585, який в даний час проходить багаторазові протипухлинні клінічні випробування I та II фаз (//www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=JNJ-26481585). 36, 37 JNJ-26481585 - похідне гідроксамової кислоти, хімічно споріднене з LBH589, яке є найпотужнішим HDACi для підвищення регуляції білка SMN у клітинних лініях фібробластів у пацієнтів, що вивчались до цього часу. 26 Покращений фармакологічний профіль та збільшення періоду напіввиведення JNJ-26481585 порівняно з LBH589 призвели до тестування цієї сполуки in vitro та in vivo на її користь при SMA. 38, 39

Для аналізу in vivo ми використовували важку модель миші SMA, розроблену тайванською групою. 40 Ефективна схема розведення (Smn -/-; SMN2 tg/tg X Smn +/−), розроблена в нашій лабораторії, призвела до того, що 50% кожного посліду розвиває SMA (Smn -/-; SMN2 tg/0) із середньою виживаністю ∼ 10 днів у чистому фоні BVF/N. Решта 50% є здоровими носіями SMA (Smn +/−; SMN2 tg/0) і використовуються як контролі. 30

Результати

JNJ-26481585 демонструє тривалу активність та підвищує рівень білка SMN у клітинних лініях первинних фібробластів у пацієнтів у дозах з низькою токсичністю

Покращення рухових характеристик та прогресування ваги у тварин із СМА, які отримували лікування JNJ-26481585. ( до ) Неліковані (= Природна історія = NH) Тварини з SMA зупиняються у своєму прогресуванні ваги близько P5, тоді як оброблені тварини продовжують набирати вагу до P9 зі значними відмінностями між P8 і P10. ( b ) У необроблених тварин SMA NH спостерігається швидке зниження продуктивності тесту на зондах. Тварини, оброблені JNJ-26481585, підтримують рухову активність до P9; N = 19 (необроблений), N = 18 (оброблений JNJ-26481585). Стовпчики показують середнє значення ± SD, ** = P

Гістологія легенів, кишечника та серця тварин із СМА порівняно з контрольними однолітками при Р5 та Р8. ( ДО ) У мишей Р5 та Р8 виявляються схожі ураження різного ступеня тяжкості. Тварини з SMA (c, g) мають різну ступінь емфіземи з розривом альвеолярних перегородок та збільшеними альвеолярними просторами порівняно з контрольними тваринами (a, e). Тонка кишка виявляє зменшену кількість ворсинок, а ворсинки тупі та у формі дубинки з сильним внутрішньошкірним набряком у власній пластині тварин із СМА (наконечники стріл через d, h). Епітеліальні клітини слизової мають внутрішньоцитоплазматичні вакуолі, переважно на кінчиках ворсинок, а молочні клітини час від часу розширюються (стрілки через d, h). Ці ураження відсутні у контролерів того ж віку (b, f). Зміни були очевидними при Р5 і демонструють прогресування до Р8. Шкала шкали 100 мкм. ( B ) Репрезентативні зображення контрольних сердець та тварин SMA на P5 та P8. Шлуночкові перегородки виявляються витонченими у тварин із СМА.

Повнорозмірне зображення

Дефекти NMJ у м’язах ТВА покращуються після лікування JNJ-26481585 у тварин із пізньою стадією SMA

TVA - це м’яз, який, як відомо, сильно страждає на мишачих моделях SMA та розладах нервово-м’язового з’єднання. 49 Ми вивчали препарати TVA від SMA та контрольних односмітників при P0, P5 та P8, щоб оцінити, коли дефекти NMJ стають очевидними. Розмір остаточного нальоту NMJ від TVA почав відставати від рівня P5 у SMA порівняно з контрольними тваринами (малюнки 5a, c та d). На P8 ми спостерігали помітні відмінності у розмірі кінцевої пластини NMJ (176 проти 106 мкм; малюнки 5a та e). Середній розмір торцевої пластини у P8 у тварин SMA був меншим, ніж у тварин із ранньою симптоматикою P5 (130 мкм), що свідчить про справжню атрофію, а не про ефекти розміру через зменшення зростання. Тварини, оброблені JNJ-26481585, не виявляють суттєвих відмінностей у розмірі торцевої пластини в P5, і кінцеві пластини значно більші у оброблених тварин P8, ніж у необроблених (малюнки 5b, d та e).

Масивний ацидоз пропонує пояснення або може сприяти багатьом із спостережуваних станів. Легке уражається на ранніх стадіях захворювання у тварин із СМА. Дихальна недостатність може призвести до прогресуючого ацидозу, що призведе до декомпенсації декількох органів, включаючи підшкірну клітковину кишечника у вигляді набряків та навантаження на серце. Може настати швидка смерть. Подальші дослідження повинні з'ясувати, чи може цей гіпотетичний ланцюг катаклізмів спричинити швидке прогресування захворювання, яке спостерігається на нашій та інших моделях SMA. Також буде цікавим подальша характеристика складної взаємодії між виснаженням СНМ, патологією органів та прогресуванням захворювання в різних кінцевих органах та різними стадіями захворювання.

Підводячи підсумок, лікування HDACi неодноразово виявлялося корисним на мишачих моделях SMA. Хоча більша користь можлива для моделей SMA, що постраждали з легким ураженням, ефекти HDACi JNJ-26481585 не можуть подолати патологію, що спостерігається у наших сильно постраждалих тварин. Фенотипові особливості, виявлені в цьому дослідженні, разом з іншими новинами, що з’являються, дають вагомий підказку щодо можливої ​​первинної або вторинної участі органів, які раніше вважалися незахищеними принаймні на початку цієї хвороби. Описані тут висновки потребують подальшого підтвердження та характеристики в інших моделях SMA миші, аби встановити, чи є вони невід'ємною частиною фенотипу. Краще розуміння ураження органів може з часом призвести до кращого рівня допомоги шляхом більш пильного моніторингу пацієнтів з SMA щодо розвитку відповідної патології та раннього втручання.