Додаток No 1 про повідомлення про зміну, 2017/05064-Z1A
Затверджений текст рішення про внесення змін, реєстраційний номер: 2017/06725-ZME 7678797156; 7795002496
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Амоксиклав 156,25 мг/5 мл
порошок для пероральної суспензії
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна 5 мл пероральної суспензії містить 125 мг амоксициліну, амоксициліну тригідрату та 31,25 мг клавуланової кислоти клавуланату калію. Співвідношення ліків - 4: 1.
Допоміжні речовини з відомим ефектом
Цей лікарський засіб містить 0,68 мг (0,03 ммоль) натрію, 1,13 мг (0,03 ммоль) калію, 156,00 мг манітолу та 0,417 мг бензоату натрію в 1 мл пероральної суспензії.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для пероральної суспензії.
Білий до світло-жовтого кристалічного порошку.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Амоксиклав призначений для лікування наступних інфекцій у дорослих та дітей (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.1):
- гострий бактеріальний синусит (адекватно діагностований)
- гострий середній отит
- гострі загострення хронічного бронхіту (адекватно діагностовано)
- позалікарняна пневмонія
- цистит
- пієлонефрит
- інфекції шкіри та м’яких тканин, особливо целюліт, укуси тварин, сильний абсцес зубів із поширенням целюліту
- кістково-суглобові інфекції, особливо остеомієліт.
Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного використання антибактеріальних засобів.
4.2 Дозування та спосіб введення
Дози виражаються у всіх частинах щодо вмісту амоксициліну/клавуланової кислоти.
При підборі дози Амоксиклаву для лікування окремих інфекцій слід враховувати наступне:
- передбачувані патогени та їх можлива сприйнятливість до антибактеріальних засобів (див. розділ 4.4)
- тяжкість та місце зараження
- вік, вага тіла та ниркова функція пацієнта, як описано нижче.
За необхідності слід розглянути можливість використання іншої композиції комбінації амоксицилін/клавуланова кислота (наприклад, такої, що забезпечує вищі дози амоксициліну та/або інше співвідношення амоксициліну до клавуланової кислоти) (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Для дорослих та дітей із масою тіла ≥ 40 кг цей препарат Амоксиклаву забезпечує загальну добову дозу 1500 мг амоксициліну/375 мг клавуланової кислоти у рекомендованій нижче дозі.
Діти з вагою тіла 1
Порушення імунної системи 10
Сироваткоподібний синдром
Порушення нервової системи
Шлунково-кишкові розлади
Коліт, асоційований з антибіотиками 4
"Чорний волохатий язик"
Фарбування зубів 11
Гепатобіліарні розлади
Збільшення рівня AST та/або ALT 5
Холестатична жовтяниця 6
Порушення шкіри та підшкірної клітковини 7
Токсичний епідермальний некроліз
Бульозний ексфоліативний дерматит
Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (АГЕП) 9
Реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Порушення роботи нирок та сечовиділення
1 Див. Розділ 4.4
2 Див. Розділ 4.4
3 Нудота частіше асоціюється з вищими пероральними дозами. Шлунково-кишкові реакції можна полегшити, вводячи Амоксиклав перед їжею.
4 Включаючи псевдомембранозний коліт та геморагічний коліт (див. Розділ 4.4)
5 У пацієнтів, які отримують бета-лактамні антибіотики, може спостерігатися незначне збільшення рівня АСТ та/або АЛТ, але значення цих результатів невідоме.
6 Про ці події повідомляли з іншими пеніцилінами та цефалоспоринами (див. Розділ 4.4).
7 Якщо виникає дерматит гіперчутливості, лікування слід припинити (див. Розділ 4.4).
8 Див. Розділ 4.9
9 Див. Розділ 4.4
10 Див. Розділи 4.3 та 4.4
11 Повідомлення про поверхневе фарбування зубів дуже рідко спостерігається у дітей. Ретельна гігієна порожнини рота може допомогти запобігти знебарвленню зубів, оскільки чищення його зазвичай видаляє.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Симптоми та ознаки передозування
Шлунково-кишкові симптоми та дисбаланс рідини та електролітів можуть бути очевидними. Спостерігалась індукована амоксициліном кристалурія, що в деяких випадках призводила до ниркової недостатності (див. Розділ 4.4).
Судоми можуть виникати у пацієнтів з нирковою недостатністю або тих, хто приймає високі дози.
Повідомляється, що амоксицилін випадає в осад у катетері сечового міхура, особливо після внутрішньовенного введення високих доз. Ефективність катетера слід регулярно перевіряти (див. Розділ 4.4).
Шлунково-кишкові симптоми слід лікувати симптоматично, беручи до уваги баланс рідини/електролітів.
Амоксицилін/клавуланова кислота може бути виведена з кровообігу за допомогою гемодіалізу.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антибіотики для системного застосування, комбінації пеніцилінів, включаючи інгібітори бета-лактамази, код АТС: J01CR02
Амоксицилін - це напівсинтетичний пеніцилін (бета-лактамний антибіотик), який інгібує один або кілька ферментів (часто їх називають білками, що зв’язують пеніцилін, PBP) у біосинтезі бактеріального пептидоглікану, який є невід’ємним структурним компонентом клітинної стінки бактерій. Інгібування синтезу пептидоглікану призводить до ослаблення клітинної стінки, що зазвичай спричиняє лізис або загибель клітин.
Амоксицилін піддається деградації бета-лактамазами, що виробляються стійкими бактеріями, і тому спектр активності самого амоксициліну не включає мікроорганізмів, що продукують ці ферменти.
Клавуланова кислота - це бета-лактамний антибіотик із пеніциліноподібною структурою. Він інактивує деякі ферменти бета-лактамази, захищаючи таким чином амоксицилін від інактивації. Клавуланова кислота не має окремого клінічно значущого антибактеріального ефекту.
Існує два основних механізми стійкості до амоксициліну/клавуланової кислоти:
- інактивація бактеріальними бета-лактамазами, які не інгібуються клавулановою кислотою, включаючи класи В, С і D.
- зміна PBP, які зменшують спорідненість антибактеріального агента до цільової ділянки.
Бактеріальна непроникність або механізми відтоку насосів можуть спричинити або сприяти стійкості бактерій, особливо грамнегативних бактерій.
Граничні значення MIC для амоксициліну/клавуланової кислоти згідно з Європейською комісією з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST v 9.0).
Мікроорганізм
Межі чутливості (мкг/мл)
Чутлива
Помірно чутливий
Стійкий
Стрептококи A, B, C, G
(лише неускладнені інфекції сечовивідних шляхів)
Граничні значення PK/PD незалежно від видів бактерій
1 Для тесту на чутливість концентрація клавуланової кислоти встановлена на рівні 2 мг/л.
Він високої експозиції, чутливість лише у високих дозах (0,875 г амоксициліну + 0,125 г клавуланової кислоти) x 3.
2 Більшість стафілококів виробляють пеніцилазу і таким чином стають стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Якщо стафілококовий тест виявляє чутливість до бензилпеніциліну та цефокситину, їх можна повідомити як чутливі. Однак ефективність пероральних препаратів, особливо феноксиметилпеніциліну, невизначена. Ізоляти, стійкі до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів бета-лектамази, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін та флуклоксацилін), нафциліну та кількох цефалоспоринів. За винятком цефтароліну та цефтобіпролу, резистентні до цефокситину ізоляти стійкі до всіх препаратів бета-лактаму.
3 Сприйнятливість стрептококів з груп A, B, C та G до пеніцилінів може бути отримана із сприйнятливості бензилпеніциліну.
4 Для чутливих до бензилпеніциліну ізолятів значення можна отримати з чутливості бензилпеніцилінів або ампіциліну. Для стійких до бензилпеніциліну ізолятів визначається чутливість до ампіциліну.
- Завжди тестуйте на чутливість до бета-лактамази. Якщо результат позитивний, повідомте про стійкість до бензилпеніциліну, ампіциліну та амоксициліну. Аналізи на основі хромогенних цефалоспоринів можуть бути використані для виявлення бета-лактамази. Чутливість бетаалактамазних негативних ізолятів до ампіциліну та амоксициліну може бути отримана з бензилпеніциліну.
6 Природний вплив клавуланової кислоти на K.kingae полягає в тому, що мікроорганізм пригнічується концентрацією 2 мг/л клавуланової кислоти. Тому неможливо надати граничні значення для комбінації амоксициліну та клавуланової кислоти.
Виникнення стійкості може змінюватися залежно від географічного розташування та часу для вибраних видів. Місцева інформація про резистентність особливо потрібна при лікуванні серйозних інфекцій. Якщо місцева частота резистентності така, що користь препарату викликає сумнів принаймні при деяких типах інфекцій, слід звернутися до фахівця.
Зазвичай чутливі види
Аеробні грампозитивні мікроорганізми
Золотистий стафілокок (чутливий до метициліну) £
Streptococcus pyogenes та інші бетагемолітичні стрептококи
Аеробні грамнегативні мікроорганізми
Види, для яких набута стійкість може становити проблему
Аеробні грампозитивні мікроорганізми
Аеробні грамнегативні мікроорганізми
Анаеробні грампозитивні мікроорганізми
Чуйні за своєю природою організми
Аеробні грамнегативні мікроорганізми
Анаеробні грамнегативні мікроорганізми
Інші мікроорганізми
$ Природна проміжна чутливість без наявності набутого механізму опору.
£ Усі метицилінорезистентні стафілококи стійкі до амоксициліну/клавуланової кислоти.
§ Усі стійкі до амоксициліну штами, стійкість яких не опосередковується бета-лактамазою, стійкі до амоксициліну/клавуланової кислоти.
1 Стійкий до пеніциліну Streptococcus pneumoniae не слід лікувати цією комбінацією амоксициліну/клавуланової кислоти (див. Розділ 4.4).
2 У деяких країнах ЄС повідомлялося про сприйнятливі штами з частотою понад 10%
5.2 Фармакокінетичні властивості
Амоксицилін і клавуланова кислота повністю розчиняються у водному розчині при фізіологічному рН. Обидва компоненти швидко та добре всмоктуються після прийому всередину. Всмоктування амоксициліну/клавуланової кислоти є оптимальним, якщо його вводити на початку їжі. Після перорального прийому доступність амоксициліну та клавуланової кислоти становить приблизно 70%. Плазмові профілі двох компонентів подібні, і час до максимальної концентрації в плазмі (tmax) у кожному випадку становить приблизно 1 годину.
Результати фармакокінетичного дослідження, в якому амоксицилін/клавуланова кислота (таблетки по 500 мг/125 мг, що вводяться три рази на день), вводились групам здорових добровольців, що голодували.
Середні (± SD) фармакокінетичні параметри
Призначені препарати
AMX - амоксицилін, CA - клавуланова кислота
* середнє значення (медіана)
Концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти в сироватці крові у комбінації амоксицилін/клавуланова кислота подібні до концентрацій, отриманих після перорального прийому еквівалентних доз амоксициліну та однієї клавуланової кислоти.
Приблизно 25% загальної плазмової дози клавуланової кислоти та 18% загальної плазмової дози амоксициліну пов'язані з білками. Очевидний об'єм розподілу становить приблизно 0,3-4,4 л/кг для амоксициліну та приблизно 0,2 л/кг для клавуланової кислоти.
Після внутрішньовенного введення амоксицилін та клавуланова кислота були виявлені в жовчному міхурі, черевній тканині, шкірі, жирі, м’язовій тканині, синовіальній та перитонеальній рідині, жовчі та гнилі. Амоксицилін неадекватно розподіляється в лікворі.
Дослідження на тваринах не показали значного утримання тканин будь-якого метаболіту. Амоксицилін, як і більшість пеніцилінів, можна виявити в грудному молоці. Сліди клавуланової кислоти також можна виявити в грудному молоці (див. Розділ 4.6).
Амоксицилін та клавуланова кислота перетинають плацентарний бар’єр (див. Розділ 4.6).
Амоксицилін частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилінової кислоти в кількості, еквівалентній 10-25% від початкової дози. Клавуланова кислота в значній мірі метаболізується в організмі людини і виводиться із сечею та фекаліями та видихуваним повітрям у вигляді вуглекислого газу.
Основним шляхом елімінації амоксициліну є нирки, тоді як клавуланова кислота виводиться як за допомогою нирок, так і за допомогою нирок.
Середній період напіввиведення амоксициліну/клавуланової кислоти становить приблизно 1 годину, а середній загальний кліренс - приблизно 25 л/год у здорових пацієнтів. Приблизно 60-70% амоксициліну та приблизно 40-65% клавуланової кислоти виводиться у незміненому вигляді із сечею протягом перших 6 годин після одноразового прийому амоксициліну/клавуланової кислоти 250 мг/125 мг або 500 мг/125 мг. Різні дослідження показали, що 50-85% амоксициліну та 27-60% клавуланової кислоти виводиться із сечею протягом 24 годин. У випадку клавуланової кислоти найбільша кількість препарату виводиться протягом перших 2 годин після прийому.
Одночасне застосування пробенециду уповільнить виведення амоксициліну, але не вплине на ниркову екскрецію клавуланової кислоти (див. Розділ 4.5).
Період напіввиведення амоксициліну подібний у дітей у віці від 3 місяців до 2 років та старших дітей та дорослих. У дуже маленьких дітей (включаючи недоношених дітей) на першому тижні життя інтервал дозування не повинен перевищувати двічі на день через недостатній розвиток ниркової елімінації. Оскільки у пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження функції нирок, дозу слід вибирати з обережністю та контролювати функцію нирок.
Після перорального прийому амоксициліну/клавуланової кислоти здоровим жінкам та чоловікам стать не має значного впливу на фармакокінетику амоксициліну або клавуланової кислоти.
Порушення функції нирок
Загальний кліренс амоксициліну/клавуланової кислоти в сироватці крові зменшується пропорційно зменшенню функції нирок. Зниження кліренсу є більш вираженим для амоксициліну, оскільки більша частка амоксициліну виводиться нирками.
Отже, дози при нирковій недостатності повинні запобігати надмірному накопиченню амоксициліну, підтримуючи належний рівень клавуланової кислоти (див. Розділ 4.2).
Порушення функції печінки
У пацієнтів із порушеннями функції печінки дозу слід підбирати з обережністю та регулярно контролювати функцію печінки.
Час, що перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (T> MIC), вважається ключовим фактором ефективності амоксициліну.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, генотоксичності та токсичності для репродукції.
Дослідження токсичності повторних доз з амоксициліном/клавулановою кислотою у собак показали подразнення шлунка, блювоту та зміну кольору язика.
Дослідження канцерогенності з амоксициліном/клавулановою кислотою або окремими компонентами не проводились.