КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Competact 15 мг/850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 15 мг піоглітазону (у вигляді гідрохлориду) та 850 мг метформіну гідрохлориду.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Таблетки від білого до майже білого кольору, довгасті, вкриті плівковою оболонкою, з позначкою «15/850» з одного боку та «4833M» з іншого.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Competact призначений для лікування другої лінії дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, особливо пацієнтів із ожирінням, які не можуть забезпечити адекватний контроль свого діабету, застосовуючи найвищу дозу пероральної монотерапії метформіном.
Після початку лікування піоглітазоном відповідь пацієнтів слід оцінювати через 3 - 6 місяців (наприклад, зниження рівня HbA1c). Прийом піоглітазону слід припинити, якщо пацієнти не реагують належним чином. Через потенційний ризик тривалого лікування стійкість досягнутої користі від лікування слід підтвердити в наступних планових контрольних закладах (див. Розділ 4.4).
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована доза Competact становить 30 мг/добу піоглітазону плюс 1700 мг/добу метформіну гідрохлориду (цю дозу можна досягти за допомогою однієї таблетки Competact 15 мг/850 мг, що приймається двічі на день).
Перед переходом на Competact слід розглянути питання про титрування дози піоглітазону (доданого до оптимальної дози метформіну).
У клінічно доцільних випадках можна розглянути можливість безпосереднього переходу від монотерапії метформіном до компектакту.
Спеціальні групи пацієнтів
Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок, пацієнтам літнього віку, які приймають Competact, слід регулярно контролювати функцію нирок (див. Розділ 4.3 та розділ 4.4).
Лікарі повинні починати лікування з найнижчої доступної дози та поступово збільшувати його, особливо якщо піоглітазон застосовується у комбінації з інсуліном (див. Розділ 4.4 Затримка рідини та серцева недостатність).
Порушення функції нирок
Competact не слід застосовувати пацієнтам із нирковою недостатністю або дисфункцією нирок (рівень кліренсу креатиніну в 2,5 рази перевищує верхню межу норми) або будь-якими іншими ознаками захворювання печінки.
Після початку терапії Competact рекомендується регулярно контролювати рівень ферментів печінки, як це клінічно показано. Якщо під час лікування препаратом Компектакт рівень АЛТ підвищується до 3-кратної верхньої межі норми, рівень ферментів печінки слід якнайшвидше перевірити. Якщо значення ALT залишаються >3 х верхня межа норми, лікування слід припинити. У разі розвитку симптомів дисфункції печінки, таких як напр. необґрунтована нудота, блювота, біль у животі, втома, втрата апетиту та/або темна сеча, рівень ферментів печінки повинен бути перевірений. Клінічна оцінка пацієнта та лабораторні дослідження визначають, чи продовжує пацієнт приймати Competact. Якщо у пацієнта спостерігається жовтяниця, прийом препарату слід припинити.
Збільшення ваги
У клінічних випробуваннях з піоглітазоном спостерігали дозозалежний приріст ваги, що може бути наслідком накопичення жиру, а в деяких випадках - і затримкою рідини.
У деяких випадках збільшення ваги може бути ознакою серцевої недостатності, тому пацієнти повинні ретельно стежити за збільшенням ваги.
Під час лікування піоглітазоном, відповідно до гемодилюції, спостерігалось незначне зниження гемоглобіну (відносне зниження на 4%) та гематокриту (відносне зниження на 4,1%). Подібні зміни спостерігались у пацієнтів, які отримували метформін (відносне зниження гемоглобіну на 3-4% та гематокриту на 3,6-4,1%).
У пацієнтів, які отримують піоглітазон у вигляді подвійної пероральної сульфонілсечовини, існує ризик дозозалежної гіпоглікемії, тому може знадобитися зменшення дози сульфонілсечовини.
Під час постмаркетингового нагляду надходили повідомлення про розвиток або погіршення діабетичного макулярного набряку зі зниженою гостротою зору, пов’язаного з тіазолідиндіонами, включаючи піоглітазон. У багатьох із цих пацієнтів повідомлялося про супутні периферичні набряки. Неясно, чи існує прямий зв’язок між піоглітазоном та набряком жовтої плями, однак лікарі, які призначають препарат, повинні звертати пильну увагу на можливий розвиток набряку жовтої плями, якщо пацієнти повідомляють про порушення гостроти зору; слід розглянути офтальмологічне обстеження.
Оскільки Competact містить метформіну гідрохлорид, лікування слід припинити за 48 годин до планової операції під загальним наркозом і, як правило, не слід починати раніше 48 годин після цієї процедури.
Введення йодної контрастної речовини
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин під час рентгенологічного дослідження може призвести до ниркової недостатності. Через вміст метформіну лікування Competact слід припинити до або під час цього обстеження, а лікування не слід відновлювати до 48 годин після обстеження, якщо пізніше не була оцінена функція нирок та не встановлені нормальні значення (див. Розділ 4.5).
Синдром полікістозу яєчників
Через посилений ефект інсуліну лікування піоглітазоном може призвести до відновлення овуляції у пацієнтів із синдромом полікістозу яєчників. У цих пацієнток може існувати ризик вагітності. Пацієнткам слід пам’ятати про ризик вагітності та припиняти лікування, якщо лікується піоглітазон або він виникає (див. Розділ 4.6).
Під час об’єднаного аналізу переломів як побічні реакції рандомізованих, контрольованих, подвійних сліпих клінічних випробувань спостерігалося збільшення частоти переломів у жінок (див. Розділ 4.8).
Розрахункова частота переломів становила 1,9 перелому на 100 пацієнто-років у жінок, які отримували піоглітазон, проти 1,1 перелому на 100 пацієнто-років у жінок, які отримували препарат порівняння. Таким чином, спостерігається підвищений ризик переломів у жінок, які отримували піоглітазон у цій когорті, становить 0,8 переломів на 100 пацієнто-років використання.
Деякі епідеміологічні дослідження показують, що підвищений ризик переломів приблизно однаковий у чоловіків та жінок. Під час тривалого лікування пацієнтів з піоглітазоном слід враховувати ризик переломів (див. Розділ 4.8).
Піоглітазон слід застосовувати з обережністю під час одночасного прийому інгібіторів цитохрому P450 2C8 (наприклад, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад, рифампіцину). Слід ретельно контролювати глікемічну компенсацію. Слід також розглянути можливість коригування дози піоглітазону в межах рекомендованої дози або зміни лікування цукрового діабету (див. Розділ 4.5).
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Офіційних досліджень взаємодії з Competact не проводилось. Наступні дані показують інформацію, доступну для кожного лікарського засобу (піоглітазон та метформін).
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин під час рентгенологічних досліджень може призвести до ниркової недостатності, що призведе до накопичення метформіну та ризику лактатного ацидозу. Прийом метформіну слід припинити до або під час цього тесту і не слід розпочинати його раніше ніж через 48 годин після тесту, якщо пізніше не була оцінена функція нирок та не встановлені нормальні значення.
Під час гострого алкогольного сп’яніння (особливо у випадку голодування, гіпотрофії або печінкової недостатності) підвищується ризик розвитку лактоацидозу через застосування метформіну в Competacte (див. Розділ 4.4). Уникайте вживання алкоголю та ліків, що містять алкоголь.
Катіонні препарати, які виводяться з допомогою ниркової канальцевої секреції (наприклад, циметидин), можуть діяти несумісно з метформіном для загальних ниркових канальцевих систем доставки. Дослідження, проведене на семи здорових добровольцях, показало, що циметидин у дозі 400 мг двічі на день збільшує системну експозицію метформіну (AUC) на 50% та Cmax на 81%. Тому слід уважно стежити за контролем глікемії, коригуванням дози в межах рекомендованої дози та, у разі одночасного прийому катіонних препаратів, усунутих нирковою канальцевою екскрецією, змін у лікуванні діабетиків.
Одночасне застосування піоглітазону та гемфіброзилу (інгібітора цитохрому P450 2C8) призводить до 3-кратного збільшення AUC піоглітазону. Оскільки існує можливість збільшення частоти дозозалежних побічних явищ, можливо, доведеться зменшити дозу піоглітазону при одночасному застосуванні з гемфіброзилом. Слід ретельно контролювати глікемічну компенсацію (див. Розділ 4.4). Одночасне застосування піоглітазону з рифампіцином (індуктором цитохрому P450 2C8) призводить до зниження AUC піоглітазону на 54%. Можливо, доведеться збільшити дозу піоглітазону при одночасному застосуванні з рифампіцином. Слід ретельно контролювати глікемічну компенсацію (див. Розділ 4.4).
Глюкокортикоїди (системне та місцеве застосування), бета-2-агоністи та діуретики мають внутрішню гіперглікемічну активність. Про це слід повідомити пацієнта і частіше перевіряти рівень цукру в крові, особливо на початку лікування. За необхідності дозу протидіабетичного засобу слід коригувати під час лікування іншим препаратом та після його припинення.
Цілком можливо, що інгібітори АПФ знизять рівень цукру в крові. За необхідності дозу протидіабетичного засобу слід коригувати під час лікування іншим препаратом та після його припинення.
Дослідження взаємодії показали, що піоглітазон суттєво не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину, варфарину, фенпрокумону та метформіну. Індукція основних індуцибельних підтипів цитохрому P450, 1A, 2C8/9 та 3A4 не спостерігалася в дослідженнях на людях. Інгібування будь-якого підтипу цитохрому Р450 не виявлено в дослідженнях in vitro. Тому взаємодії з ліками, які метаболізуються цими ферментами, напр. оральні контрацептиви, циклоспорин, блокатори кальцієвих каналів та інгібітори HMGCoA-редуктази.
4.6 Фертильність, вагітність та лактація
Для Competact відсутні доклінічні та клінічні дані щодо вагітності та жінок, що годують під час годування.
Жінки дітородного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок
Competact не рекомендується жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію. Якщо пацієнтка бажає завагітніти, лікування препаратом Competact необхідно припинити.
Ризик, пов’язаний з піоглітазоном
Немає адекватних даних щодо застосування піоглітазону вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не показали тератогенних ефектів, але показали токсичність для плода (фетотоксичність), пов’язану з фармакологічними ефектами (див. Розділ 5.3).
Ризик, пов’язаний з метформіном
Дослідження на тваринах не показали тератогенних ефектів. Невеликі клінічні дослідження не показали метформіну як деформацію.
Competact не слід застосовувати під час вагітності. Якщо настає вагітність, лікування препаратом Компетакт слід припинити.
І піоглітазон, і метформін містяться в молоці щурів, що годують. Невідомо, чи грудне вигодовування призводить до впливу дитини на ліки. Тому Competact не слід застосовувати жінкам, які годують груддю (див. Розділ 4.3).
В дослідженнях фертильності з піоглітазоном на фертильності не спостерігалося впливу на спаровування, просочення або індекс плодючості.
Коли метформін вводили у дозах до 600 мг/кг/добу, що приблизно втричі перевищує рекомендовану добову дозу для людини порівняно з площею поверхні тіла, фертильність самців чи самок щурів не впливала.
4.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами
Competact не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак пацієнтам, які страждають на порушення зору, слід порадити перед керуванням автотранспортом або керуванням машинами.
4.8 Небажані ефекти
Підсумок профілю безпеки
Клінічні дослідження проводили з таблетками Competact, а також із супутніми піоглітазоном та метформіном (див. Розділ 5.1). Біль на животі, діарея, втрата апетиту, нудота та блювота можуть виникати на початку терапії, ці побічні ефекти є загальними, але у багатьох випадках мимовільно зникають. Лактоацидоз є серйозним побічним ефектом, який може виникати дуже рідко (99%).
Піоглітазон інтенсивно метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання аліфатичних метиленових груп, переважно через цитохром P450 2C8, хоча незначною мірою можуть бути задіяні й інші ізоформи. Три з шести виявлених метаболітів є активними (M-II, M-III та M-IV). Враховуючи активність, концентрації та зв'язування з білками плазми, піоглітазон та метаболіт M-III мають однакову ефективність. Внесок метаболіту M-IV у ефективність приблизно в 3 рази порівняно з піоглітазоном, тоді як активність метаболіту M-II є мінімальною.
Не було виявлено, що піоглітазон інгібує будь-який підтип цитохрому P450 у дослідженнях in vitro. Індукція основних індуцибельних ізоферментів цитохрому P450, 1A, 2C8/9 та 3A4 у людей не продемонстрована.
Дослідження взаємодії показали, що піоглітазон не має значного впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку дигоксину, варфарину, фенпрокумону та метформіну. Одночасне застосування піоглітазону з гемфіброзилом (інгібітором цитохрому P450 2C8) або рифампіцином (індуктором цитохрому)
P450 2C8) призводить до збільшення відповідно зниження плазмової концентрації піоглітазону (див. розділ 4.5).
У людини після перорального прийому міченого ізотопами піоглітазону у фекаліях було виявлено більш високий рівень радіоактивності (55%), а нижчий - у сечі (45%). У тварин у сечі або фекаліях можна виявити лише незначну кількість незміненого піоглітазону. У людей середній період напіввиведення незміненого піоглітазону з плазми становить 5-6 годин, а його активних метаболітів - 16-23 години.
Фармакокінетика піоглітазону в стаціонарному стані у пацієнтів віком від 65 років є подібними до фармакокінетики у молодих пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів з нирковою недостатністю концентрація піоглітазону та його метаболітів у плазмі нижча, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок, хоча пероральний кліренс вихідної речовини, що не метаболізується, подібний. Тому концентрація вільного (незв’язаного) піоглітазону не змінюється.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Загальні плазмові концентрації піоглітазону змінюються лише із збільшенням обсягу розподілу. Тому власний кліренс зменшується разом із більшою часткою вільної фракції піоглітазону.
Після перорального прийому метформіну tmax досягається через 2,5 год. Абсолютна біодоступність таблетки 500 мг метформіну у здорових осіб становить приблизно 50-60%. Після перорального прийому неасорбована частка у фекаліях становила 20-30%.
Після перорального прийому всмоктування метформіну залежить від дози та є неповним. Очікується, що фармакокінетика всмоктування метформіну буде нелінійною. При звичайних дозах метформіну та схемах дозування рівноважні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 24-48 годин і зазвичай становлять менше 1 мг/мл. У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну (Cmax) у плазмі не перевищували 4 мг/мл навіть при максимальних дозах.
Прийом з їжею зменшує ступінь та трохи подовжує всмоктування метформіну. Після введення 850 мг спостерігали 40% нижчу пікову концентрацію в плазмі, 25% зниження AUC та 35-хвилинне збільшення часу до пікової концентрації в плазмі. Клінічне значення цього зменшення невідоме.
Зв’язування з білками плазми незначне. Метформін переходить в еритроцити. Максимальні рівні в крові нижчі за максимальні рівні в плазмі крові і відбуваються приблизно в один і той же час. Еритроцити, швидше за все, представляють вторинний розподіл. Середнє значення Vd знаходиться в діапазоні від 63 до 276 л.
Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею. У людини не виявлено метаболітів.
Нирковий кліренс метформіну становить> 400 мл/хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому очевидний термін напіввиведення приблизно 6,5 год. При нирковій недостатності нирковий кліренс знижується порівняно з креатиніном, а отже, період напіввиведення триває, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
Жодних досліджень на тваринах із комбінованим Competact не проводилось. Наступні дані - результати досліджень, проведених лише з піоглітазоном або метформіном.
У токсикологічних дослідженнях збільшення обсягу плазми, пов’язане з гемодилюцією, анемією та оборотною ексцентричною серцевою гіпертрофією, спостерігалося рівномірно після багаторазового введення піоглітазону мишам, щурам, собакам та мавпам. Крім того, було виявлено збільшення накопичення жиру та інфільтрацію. Ці висновки спостерігались у всіх видів при плазмових концентраціях, що в 44 рази перевищували вплив препарату в клінічній практиці. Дослідження на тваринах показали погіршення росту плода, що можна пояснити ефектом піоглітазону на зменшення гіперінсулінемії матері та підвищення резистентності до інсуліну під час вагітності, зменшуючи тим самим доступність метаболічних субстратів для росту плода.
Численні дослідження генотоксичності in vitro та in vivo не підтвердили цю властивість піоглітазону. У щурів, які отримували піоглітазон, протягом 2 років спостерігали підвищену частоту гіперплазії (чоловічої та жіночої статі) та пухлин сечового міхура (чоловічої статі).
Формування та наявність сечових каменів з подальшим подразненням та гіперплазією визначали як фізіологічну основу для спостереження пухлинної відповіді у самців щурів. 24-місячне дослідження механізму дії на самцях щурів показало, що піоглітазон вводив підвищену частоту гіперпластичних змін сечового міхура. Підкислення дієти значно зменшило, але не усунуло частоти пухлин. Наявність мікрокристалів погіршувала гіперпластичну реакцію, але не вважалася основною причиною гіперпластичних змін. Не можна виключати вплив на людину через пухлиногенну відповідь у самців щурів.
У мишей будь-якої статі не спостерігалося жодної пухлиногенної відповіді на піоглітазон. Гіперплазія сечового міхура не спостерігалась у собак або мавп, які отримували піоглітазон протягом 12 місяців.
На тваринній моделі сімейного аденоматозного поліпозу (FAP) лікування двома додатковими тіазолідиндіонами призвело до збільшення кількості пухлин в товстій кишці. Значення цієї знахідки невідомо.
Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичності для репродукції.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Ядро таблетки Мікрокристалічна целюлоза Повідон (K30)