Затверджений текст рішення про продовження, ев. No .: 2019/06814-PRE
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Лінезолід Крка 600 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг лінезоліду.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
ПЛІТОВА ПЛАНА, ЗАВЕРТАНА ФІЛЬМОМ
Біла до майже білого кольору, овальна, злегка двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою. Розміри таблетки: 18 х 9 мм.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Нелікарняна пневмонія.
Лінезолід Крка призначений дорослим для лікування позалікарняної пневмонії та внутрішньолікарняної пневмонії, якщо було підтверджено або підозрюється, що вона спричинена чутливими грампозитивними бактеріями. Результати мікробіологічних тестів або інформація про виникнення антибактеріальної стійкості серед грампозитивних бактерій повинні бути враховані при прийнятті рішення про те, чи придатний Лінезолід Крка для лікування (див. Розділ 5.1 щодо відповідних мікроорганізмів).
Лінезолід не ефективний при лікуванні інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Якщо підтверджується наявність або підозра на грамнегативний збудник, необхідно розпочати супутнє специфічне лікування проти грамнегативних збудників.
Складні інфекції шкіри та м’яких тканин (див. Розділ 4.4).
Лінезолід Крка призначений для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин, лише якщо мікробіологічні тести підтвердили, що інфекція була спричинена чутливими грампозитивними бактеріями.
Лінезолід не ефективний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Лінезолід слід застосовувати лише пацієнтам із ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин, у яких підтверджено супутнє інфікування грамнегативними мікроорганізмами або можливо, якщо не існує іншого альтернативного лікування (див. Розділ 4.4). У таких випадках необхідно розпочати супутнє лікування грамнегативними мікроорганізмами.
Лікування лінезолідом слід розпочинати лише в лікарні та після консультації з фахівцем, наприклад мікробіолог або інфекціолог.
Необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо належного використання антибактеріальних засобів.
4.2 Дозування та спосіб введення
Лінезолід Крка таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна використовувати як початкове лікування. У пацієнтів, які починають парентеральну терапію, пероральну терапію можна продовжувати за клінічними показаннями. У цьому випадку коригування дози не потрібно, оскільки лінезолід має пероральну біодоступність приблизно 100% після перорального прийому.
Рекомендована доза та тривалість лікування у дорослих:
Тривалість лікування залежить від збудника захворювання, місця зараження та ступеня його тяжкості, а також клінічної реакції пацієнта.
Наступні рекомендації щодо тривалості лікування враховують результати клінічних випробувань. Більш короткі схеми лікування можуть бути підходящими для деяких типів інфекцій, але вони не вивчались у клінічних випробуваннях.
Максимальна тривалість лікування - 28 днів. Безпека та ефективність лікування лінезолідом понад 28 днів не встановлені (див. Розділ 4.4).
Не слід збільшувати рекомендовану дозу або тривалість лікування при інфекціях, пов'язаних із супутньою бактеріємією.
Рекомендована доза для таблеток, вкритих плівковою оболонкою, така:
Інфекції
Дозування
Тривалість лікування
600 мг двічі на день
10-14 днів поспіль
Нелікарняна пневмонія
Складні інфекції шкіри та м’яких тканин
600 мг двічі на день
Безпека та ефективність лінезоліду у дітей та підлітків (†
Лейкопенія *, нейтропенія, тромбоцитопенія *,
Мієлосупресія *, сидеробластична анемія *
Порушення імунної системи
Порушення обміну речовин та харчування
Психічні розлади
Порушення нервової системи
Головний біль, порушення смаку (металевий смак), запаморочення
Судоми *, гіпестезія, парестезія
Очні розлади
Зміни у порушенні поля зору *
Оптична нейропатія *, оптичний неврит *, втрата зору *, зміни гостроти зору *, зміни сприйняття кольору *
Порушення вуха та лабіринту
Порушення серця та серця
Судинні розлади
Транзиторна ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт
Шлунково-кишкові розлади
Діарея, нудота, блювота, локалізовані або генералізовані болі в животі, запори, диспепсія
Панкреатит, гастрит, сухість у роті, глосит, рідкий стілець, стоматит, зміна кольору мови або інші розлади
Поверхневе фарбування зубів
Гепатобіліарні розлади
Аномальні результати тестів на печінку; збільшення рівня АСТ, АЛТ або лужної фосфатази
Збільшення загального білірубіну
Порушення шкіри та підшкірної клітковини
Кропив'янка, дерматит, пітливість,
Бульозні захворювання, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, набряк Квінке, алопеція
Порушення роботи нирок та сечовиділення
Підвищений рівень сечовини в крові
Ниркова недостатність, підвищений рівень креатиніну, поліурія
Порушення репродуктивної системи та молочної залози
Загальні розлади та стан на місці введення
Лихоманка, локалізований біль
Озноб, втома, підвищена спрага
Лабораторні та функціональні обстеження
Підвищений рівень ЛДГ, креатинфосфокінази, ліпази, амілази або глюкози натще.
Зниження рівня загального білка, альбуміну, натрію або кальцію.
Підвищений або знижений рівень калію або бікарбонату.
Збільшення кількості нейтрофілів або еозинофілів.
Зниження кількості гемоглобіну, гематокриту або еритроцитів.
Збільшення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів.
Підвищений рівень натрію або кальцію.
Зниження рівня глюкози натще.
Підвищений або знижений рівень хлоридів.
Збільшення кількості ретикулоцитів.
Зниження кількості нейтрофілів.
** Див. Розділи 4.3 та 4.5
Наступні побічні реакції лінезоліду вважались серйозними в поодиноких випадках: локалізований біль у животі, минуща ішемічна атака мозку та гіпертонія.
† Анемія була зареєстрована у 2,0% пацієнтів у контрольованих клінічних випробуваннях, в яких лінезолід вводили протягом 28 днів. У пацієнтів із загрозливими для життя інфекціями та супутніми захворюваннями, які брали участь у програмі співчутливого вживання, відсоток пацієнтів, у яких анемія із лінезолідом розвинулася, становив ≤ 28 днів, 2,5% (33/1 326) порівняно з 12,3% (53/430) із 28 днів. Відсоток випадків розвитку важкої анемії, що вимагає переливання крові в результаті лікування, становив 9% (3/33) у пацієнтів, які отримували лікування ≤ 28 днів, і 15% (8/53) у пацієнтів, які отримували лікування> 28 днів.
Дані про безпеку клінічних випробувань у понад 500 дитячих пацієнтів (від народження до 17 років) не виявляють жодних нових доказів того, що профіль безпеки лінезоліду у педіатричних пацієнтів відрізняється від такого у дорослих пацієнтів.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Спеціальний антидот не відомий.
Не повідомлялося про випадки передозування. Однак наступна інформація може бути корисною:
Рекомендується підтримуюча допомога разом із підтримкою клубочкової фільтрації. Приблизно 30% дози лінезоліду видаляється протягом трьох годин гемодіалізу, але відсутні дані про видалення лінезоліду перитонеальним діалізом або гемоперфузією. Два первинні метаболіти лінезоліду також певною мірою виводяться гемодіалізом.
Проявами токсичності після доз лінезоліду 3000 мг/кг/добу у щурів були зниження активності та атаксія; тоді як у собак, які отримували лінезолід у дозі 2000 мг/кг/добу, спостерігалося блювота та озноб.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антибіотики для системного застосування, інші антибактеріальні засоби; Код ATC: J01XX08
Лінезолід - синтетичний антибіотик, який належить до групи нових протимікробних речовин оксазолідинонів. Він ефективний in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез бактеріального білка завдяки унікальному механізму дії.
Він специфічно зв'язується з відповідним місцем на бактеріальній рибосомі (субодиниця 23S субодиниці 50S) і таким чином запобігає утворенню функціонального комплексу ініціації 70S, який є важливою складовою процесу трансляції.
Постантибіотичний ефект (PAE) лінезоліду для золотистого стафілокока становив приблизно 2 години in vitro. При визначенні на моделях на тваринах PAE in vivo становив 3,6 години для золотистого стафілокока та 3,9 години для Streptococcus pneumoniae. В дослідженнях на тваринах ключовим параметром фармакодинамічної ефективності був час, протягом якого рівні лінезоліду в плазмі перевищували мінімальні інгібуючі концентрації (MIC) відповідного мікроорганізму.
Мінімальні інгібуючі концентрації (МІК), встановлені Європейською комісією для перевірки чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) для стафілококів та ентерококів, є чутливими ≤ 4 мг/л та стійкими> 4 мг/л. Для стрептококів (включаючи S. pneumoniae) значення: чутливі ≤ 2 мг/л та стійкі> 4 мг/л.
Граничні значення MIC незалежно від виду такі: чутливі ≤ 2 мг/л та стійкі> 4 мг/л. Порогові значення, незалежно від виду, визначались головним чином на основі даних фармакокінетики та фармакодинаміки (ПК/ФД) і не залежать від коефіцієнта коефіцієнта корисної дії для конкретних видів. Вони призначені лише для використання в організмах, для яких не встановлені конкретні граничні значення, а також не для тих видів, для яких не рекомендується проводити тестування на чутливість.
Поширеність набутої резистентності може відрізнятися у вибраних видів залежно від географічного розташування та часу, а тому необхідні місцеві дані про резистентність, особливо при лікуванні важких інфекцій.
Якщо місцева поширеність резистентності така, що користь препарату принаймні при деяких типах інфекцій є сумнівною, слід звернутися до фахівця.
Категорія
Чутливі організми
Грампозитивні аероби:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium *
Золотистий стафілокок *
Коагулазонегативні стафілококи
Streptococcus agalactiae *
Streptococcus pneumoniae *
Streptococcus pyogenes *
стрептококи групи С
стрептококи групи G
Грампозитивні анаероби:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus spp.
Стійкі організми
Haemophilus influenzae
Мораксела катаралісова
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae
Pseudomonoas spp.
* Клінічна ефективність сприйнятливих ізолятів підтверджена затвердженими клінічними показаннями.
Незважаючи на те, що лінезолід демонструє деяку активність in vitro щодо легіонел, хламідіозу та мікоплазми пневмонії, даних для підтвердження клінічної ефективності недостатньо.
Механізм дії лінезоліду відрізняється від інших класів антибіотиків. Дослідження in vitro з клінічними ізолятами (включаючи метицилінорезистентні стафілококи, стійкі до ванкоміцину ентерококи та стійкі до пеніциліну та еритроміцину стрептококи) показують, що лінезолід загалом ефективний проти мікроорганізмів, стійких до одного або декількох класів антимікробних препаратів.
Резистентність до лінезоліду пов'язана з точковими мутаціями гена, що кодує 23S рРНК.
Як і у випадку з іншими антибіотиками, при застосуванні у пацієнтів з важко піддаються лікуванню інфекціями та/або протягом тривалого періоду часу спостерігається раптове зниження чутливості до лінезоліду. Повідомлялося про стійкість до лінезоліду у ентерококів, золотистого стафілокока та коагулазонегативних стафілококів. Як правило, резистентність асоціюється з тривалими циклами лікування та наявністю протезних (замісних) матеріалів або не дренованих абсцесів. Якщо в лікарні трапляються стійкі до антибіотиків організми, необхідно посилити заходи боротьби з інфекцією.
Інформація з клінічних випробувань Студіатричні популяційні дослідження:
У відкритому дослідженні ефективність лінезоліду (10 мг/кг кожні 8 годин) порівнювали з ванкоміцином (10-15 мг/кг кожні 6-24 години) при лікуванні інфекцій через підозру або підтвердження стійкості до позитивні патогени (включаючи внутрішньолікарняну пневмонію, ускладнені шкірні інфекції та шкірні структури, катетерну бактеріємію, бактеріємію з невідомого джерела та інші інфекції) у дітей від народження до 11 років. Значення клінічного виліковування у клінічно оцінюваній популяції становили 89,3% (134/150) для лінезоліду та 84,5% (60/71) для ванкоміцину (95% ДІ: -4,9; 14,6).
5.2 Фармакокінетичні властивості
Лінезолід містить переважно (S) -лінезолід, який є біологічно активним і метаболізується до неактивних метаболітів.
Лінезолід швидко та широко всмоктується після перорального прийому. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 2 годин після прийому. Абсолютна пероральна біодоступність лінезоліду (пероральне та внутрішньовенне перехресне дослідження) повна (приблизно 100%). Прийом їжі суттєво не впливає на абсорбцію, а абсорбція пероральної суспензії подібна до тієї, що досягається при вкритті плівковою оболонкою таблеток.
Стабільні Cmax та Cmin у плазмі крові (середні значення та [SD]) після введення 600 мг внутрішньовенно двічі на день становили 15,1 [2,5] мг/л та 3,68 [2,68] мг/л відповідно.
В іншому дослідженні було визначено, що Cmax та Cmin становлять 21,2 [5,8] мг/л та 6,15 [2,94] мг/л відповідно після перорального введення 600 мг лінезоліду двічі на день до стійкого стану відповідно. Стабільний стан досягається на другий день прийому.
Об'єм розподілу в стійкому стані у здорових дорослих становить у середньому близько 40-50 літрів і наближається до значення загальної кількості води в організмі. Зв’язування з білками плазми становить близько 31% і не залежить від концентрації.
Концентрації лінезоліду визначали у різних рідинах організму у обмеженої кількості добровольців у дослідженнях з повторними дозами. Співвідношення концентрації лінезоліду в слині та поті до концентрації у плазмі крові становило 1,2: 1,0 та 0,55: 1,0, відповідно. Коефіцієнт концентрації, виміряний при рівноважному стані Cmax, вистилаючій рідині епітелію та легеневих альвеолярних клітинах, становив 4,5: 1,0 та 0,15: 1,0, відповідно. У дослідженні на невеликій кількості пацієнтів з шлуночково-перитонеальним зв’язком (шунтом) і по суті відсутніми ознаками менінгіту, відношення спинномозкової рідини до концентрації в плазмі при Cmax становило 0,7: 1,0 після багаторазового введення лінезоліду.
Лінезолід метаболізується головним чином шляхом окислення морфолінового кільця, що призводить, зокрема, до утворення двох неактивних похідних карбонової кислоти, що відкриваються в кільці; метаболіт аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) та метаболіт гідроксиетилгліцину (PNU-142586). Метаболіт гідроксиетилгліцину (PNU-142586) переважає серед метаболітів у людини і, як вважають, утворюється в результаті неферментативного процесу. Метаболіт аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) присутній у незначних кількостях. Також були виявлені незначні кількості інших неактивних метаболітів.
У пацієнтів з інтактною функцією нирок або нирковою недостатністю легкої та середньої тяжкості лінезолід переважно виділяється із сечею у вигляді PNU-142586 (40%), вихідної сполуки (30%) та PNU-142300 (10%). Практично жодної кількості вихідної сполуки у фекаліях не виявлено, тоді як приблизно 6% та 3% кожної дози виявлялися у фекаліях як PNU-142586 та PNU-142300, відповідно. Період напіввиведення лінезоліду в середньому становить близько 5-7 годин.
Позаклітинний кліренс становить приблизно 65% від загального кліренсу лінезоліду. Зі збільшенням доз лінезоліду спостерігався невеликий ступінь нелінійності при його кліренсі. Здається, це пов’язано з меншим нирковим та позаклітинним кліренсом при вищих концентраціях лінезоліду. Однак різниця у кліренсі невелика і не вплине на очікуваний період напіввиведення.
Спеціальні групи пацієнтів