вкриті

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

EXJADE 90 мг, вкриті плівковою оболонкою

EXJADE 180 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

EXJADE 360 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

EXJADE 90 мг, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг деферазироксу.

EXJADE 180 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 180 мг деферазироксу.

EXJADE 360 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 360 мг деферазироксу. Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою

EXJADE 90 мг, вкриті плівковою оболонкою

Світло-блакитні, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм та рельєфним написом (NVR з одного боку та 90 з іншого). Приблизні розміри таблеток - 10,7 мм x 4,2 мм.

EXJADE 180 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Середньо-сині овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм та рельєфним написом (NVR з одного боку та 180 з іншого). Приблизні розміри таблетки - 14 мм x 5,5 мм.

EXJADE 360 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Темно-сині, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм та рельєфним написом (NVR з одного боку та 360 з іншого). Приблизні розміри таблетки - 17 мм х 6,7 мм.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

EXJADE призначений для лікування хронічних перевантажень залізом через часті переливання крові (≥7 мл/кг/місяць концентрату еритроцитів) у пацієнтів з бета-таласемією у віці 6 років і старше.

EXJADE також призначений для лікування хронічного перевантаження заліза, спричиненого переливанням крові, коли лікування дефероксаміном протипоказане або недоречне у таких груп пацієнтів:

  • у педіатричних хворих на бета-таласемію великого типу із перевантаженням заліза через часті переливання крові (≥7 мл/кг/місяць концентрату еритроцитів) у віці від 2 до 5 років,
  • у дорослих та педіатричних хворих на бета-таласемію великого ступеня із перевантаженням заліза через рідкісні переливання крові (1000 мкг/л). Дози (у мг/кг) слід розрахувати та округлити до найближчої міцності цілої таблетки.

Метою хелатотерапії залізом є видалення кількості заліза, що виділяється при переливанні, і, за необхідності, зменшення існуючого навантаження на залізо.

Слід бути обережними під час хелатотерапії, щоб мінімізувати ризик надмірних хелатологічних ефектів у всіх пацієнтів (див. Розділ 4.4).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою EXJADE, мають вищу біодоступність, ніж дисперговані таблетки EXJADE (див. Розділ 5.2). Якщо лікарську форму змінюють з таблеток, що диспергуються, на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, доза таблеток, вкритих плівковою оболонкою, повинна бути на 30% нижчою, ніж доза диспергуючих таблеток, округлена до найближчої міцності препарату цілої таблетки.

Відповідні дози для різних лікарських форм наведені в таблиці нижче. Таблиця 1 Рекомендовані дози при переливанні заліза при переливанні заліза

(кожні 3-6 місяців)

3,5 - 7 мг/кг/добу
До висоти
28 мг/кг/добу

5-10 мг/кг/добу
До висоти
40 мг/кг/добу

У пацієнтів, які отримували дози

- Коли досягнутий цільовий діапазон

Враховуючи переривання

Початкова добова доза 7 мг/кг може розглядатися у пацієнтів, яким не потрібно знижувати рівень заліза і які також отримують менше 7 мл/кг/місяць концентрату еритроцитів (приблизно 800 мкг/л). LIC є найкращим методом для визначення перевантаження заліза, і його слід використовувати, коли це можливо. Під час хелатотерапії слід дотримуватися обережності, щоб мінімізувати ризик надмірних хелатологічних ефектів у всіх пацієнтів (див. Розділ 4.4).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою EXJADE, мають вищу біодоступність, ніж дисперговані таблетки EXJADE (див. Розділ 5.2). Якщо лікарську форму змінюють з таблеток, що диспергуються, на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, доза таблеток, вкритих плівковою оболонкою, повинна бути на 30% нижчою, ніж доза диспергуючих таблеток, округлена до найближчої міцності препарату цілої таблетки.

Відповідні дози для різних лікарських форм наведені в таблиці нижче.

Таблиця 2 Рекомендовані дози при синдромах, незалежних від таласичного переливання

(кожні 3-6 місяців)

У пацієнтів, які не мали ЛІК і сироватковий феритин становить ≤2000 мкг/л, доза не повинна перевищувати 7 мг/кг.

Пацієнтам, які збільшили дозу до> 7 мг/кг, рекомендується зменшення дози до 7 мг/кг або менше, коли LIC становить 33% при ≥2 послідовних визначення, іноді вище верхньої межі норми, що відбувається у приблизно 36% пацієнтів. Ці збільшення залежали від дози. Близько двох третин пацієнтів, у яких підвищений рівень креатиніну в сироватці крові, повертався нижче 33% без коригування дози. У решті третини збільшення рівня креатиніну в сироватці крові не завжди відповідало на зменшення дози або припинення прийому. У деяких випадках після зменшення дози спостерігалася лише стабілізація рівня креатиніну в сироватці крові. Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності при застосуванні деферазироксу з моменту його запуску (див. Розділ 4.8). У деяких випадках постмаркетингове погіршення функції нирок призвело до ниркової недостатності, що вимагає тимчасового або постійного діалізу.

Порушення імунної системи

Невідомо: Реакції гіперчутливості (включаючи анафілактичну реакцію та набряк Квінке) 1

Порушення обміну речовин та харчування

Невідомо: Метаболічний ацидоз 1

Психічні розлади

Нечасто: тривога, порушення сну

Порушення нервової системи

Поширені: головний біль
Нечасто: запаморочення

Очні розлади

Нечасто: катаракта, макулопатія
Рідко: Оптичний неврит

Порушення вуха та лабіринту

Нечасто: глухота

Дихальні, грудні та середостінні розлади

Нечасто: біль у гортані

Шлунково-кишкові розлади

Часто: діарея, запор, блювота, нудота, біль у животі, розтягнення живота, диспепсія
Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, виразка шлунку (включаючи множинні виразки), виразка дванадцятипалої кишки, гастрит
Рідко: езофагіт
Невідомо: перфорація шлунково-кишкового тракту1, гострий панкреатит1

Гепатобіліарні розлади

Поширені: Підвищення рівня амінотрансфераз
Нечасто: гепатит, жовчнокам'яна хвороба
Невідомо: Збій печінки 1, 2

Порушення шкіри та підшкірної клітковини

Поширені: екзантема, свербіж
Нечасто: розлад пігментації
Рідко: реакція на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Невідомо: синдром Стівенса-Джонсона 1, гіперчутливість, васкуліт 1, кропив'янка 1, мультиформна еритема 1, алопеція 1, токсичний епідермальний некроліз (TEN) 1

Порушення роботи нирок та сечовиділення

Дуже часто: підвищення рівня креатиніну в крові
Поширені: протеїнурія
Нечасто: розлад ниркових канальців 2 (набутий синдром Фанконі), глікозурія
Невідомо: Гостра ниркова недостатність 1, 2, тубулоінтерстиціальний нефрит1, нефролітіаз1, канальцевий некроз нирок1

Загальні розлади та стан на місці введення

Нечасто: пірексія, набряки, втома

1 Побічні реакції, про які повідомляється на практиці з моменту надходження на ринок. Вони отримані із спонтанних повідомлень, для яких не завжди можливо достовірно визначити частоту або причинно-наслідковий зв'язок із впливом наркотиків.

2 Повідомлялося про важкі стани, пов'язані зі змінами у свідомості, в контексті гіперамоніємічної енцефалопатії.

Опис вибраних побічних реакцій

Камені в жовчному міхурі та пов’язані з цим розлади жовчної протоки були зареєстровані приблизно у 2% пацієнтів. Підвищення рівня печінкових амінотрансфераз повідомлялося як побічна реакція на лікарські засоби у 2% пацієнтів. Підвищення рівня амінотрансфераз до більш ніж 10-кратного перевищення верхньої межі норми, що вказує на гепатит, було незвичайним (0,3%). У постмаркетинговому досвіді повідомлялося про печінкову недостатність, іноді смертельну, при застосуванні деферазироксу у вигляді диспергованих таблеток, особливо у пацієнтів із уже наявним цирозом печінки (див. Розділ 4.4). Повідомлялося про метаболічний ацидоз у постмаркетинговому періоді. У більшості цих пацієнтів були ниркові порушення, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі) або діарея, або стани, при яких дисбаланс кислотно-лужної системи є відомим ускладненням (див. Розділ 4.4). Спостерігались випадки важкого гострого панкреатиту без задокументованого основного захворювання жовчовивідних шляхів. Як і у випадку з іншими хелаторами заліза, у пацієнтів, які отримували деферасирокс, нечасто спостерігались високочастотна втрата слуху та очна катаракта (початкова катаракта) (див. Розділ 4.4).

Кліренс креатиніну під час перевантаження заліза через переливання крові

У ретроспективному мета-аналізі даних 102 дорослих та педіатричних хворих з індукованою трансфузією бета-таласемією, які отримували дисперговані таблетки деферазироксу, у двох рандомізованих та чотирьох відкритих дослідженнях тривалістю до п’яти років, середнє зниження кліренсу креатиніну на 13 кліренсу креатиніну спостерігався протягом першого року. 2% у дорослих пацієнтів (95% ДІ: -14,4% до -12,1%; n = 935) та 9,9% у педіатричних пацієнтів (95% ДІ: -11,1% до -8,6%; n = 1 142). Подальшого зниження середнього кліренсу креатиніну не спостерігалось у 250 пацієнтів, яких спостерігали протягом п’яти років.

Клінічне дослідження у хворих з незалежними від трансфузії таласичними синдромами

У 1-річному дослідженні у пацієнтів із синдромами таласемії, незалежними від переливання крові та перевантаження залізом (10 мг/кг/день диспергуються таблетки), спостерігалася діарея (9,1%), висип (9,1%) та нудота (7,3%).) найпоширеніші побічні ефекти, пов’язані з наркотиками.

Аномальний рівень креатиніну в сироватці спостерігався у 5,5%, а кліренс креатиніну - у 1,8% пацієнтів. Підвищення рівня печінкових амінотрансфераз більш ніж у 2 рази від вихідного значення та в 5 разів верхньої межі норми спостерігалося у 1,8% пацієнтів.

Зростання та статевий розвиток не впливали на два клінічні випробування у педіатричних пацієнтів, які отримували деферазирокс протягом 5 років (див. Розділ 4.4).

Діарея частіше реєструється у педіатричних пацієнтів у віці від 2 до 5 років, ніж у пацієнтів літнього віку.

Про ниркову тубулопатію повідомляють переважно у дітей та підлітків із бета-таласемією, які отримували деферазирокс. У постмаркетингових звітах була значна частка випадків метаболічного ацидозу у дітей, пов’язаних із синдромом Фанконі.

Повідомлялося про гострий панкреатит, особливо у дітей та підлітків. Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.

4.9 Передозування

Ранніми проявами гострого передозування є такі проблеми з травленням, як біль у животі, діарея, нудота та блювота. Також повідомляється про порушення функції нирок та печінки, включаючи випадки підвищення рівня печінкових ферментів та креатиніну, які нормалізувались після припинення лікування. Одноразова неправильна доза 90 мг/кг деферазироксу призвела до синдрому Фанконі, який зник після лікування.

Специфічного антидоту для деферазироксу немає. За необхідності з медичної точки зору можуть бути призначені стандартні процедури лікування передозуванням, а також симптоматичне лікування.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: Хелатори заліза, код АТС: V03AC03 Механізм дії

Деферасірокс - це перорально активний хелатор, який є високоселективним щодо заліза (III). Це тридонорний ліганд, який пов'язує залізо з високою спорідненістю у співвідношенні 2: 1. Деферасірокс сприяє виведенню заліза, головним чином з фекаліями. Деферасірокс має низьку спорідненість до цинку та міді, а отже, не викликає постійного зниження рівня цих металів у сироватці крові.

У метаболічному дослідженні балансу заліза у дорослих пацієнтів із перевантаженням залізом при таласемії, деферазирокс у добових дозах 10, 20 та 40 мг/кг (у вигляді диспергованих таблеток) викликав середню чисту екскрецію 0,119, 0,329 та 0,445 мг Fe/кг тіла вага/добу.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні дослідження ефективності проводили з деферазироксом у формі диспергованих таблеток.

Деферасірокс вивчали у 411 дорослих (вік ≥16 років) та 292 педіатричних пацієнтів (у віці від 2 до 33% і вище верхньої межі норми) протягом ≥2 послідовних визначень (3,1%) та підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у більш ніж у 5 разів верхню межу норми (4,3%), окремі випадки підвищення рівня АЛТ були зареєстровані у 20,0%, а аспартатамінотрансферази - у 8,3% із 145 пацієнтів, які завершили дослідження.

У дослідженні безпеки деферасироксу, вкритого плівковою оболонкою та диспергованих таблеток, 173 дорослих та педіатричних пацієнтів із трансфузійно-залежною таласемією або мієлодиспластичним синдромом лікували протягом 24 тижнів. Порівнянний профіль безпеки спостерігали для таблеток, вкритих плівковою оболонкою та диспергуються.

Деферасірокс сильно (99%) зв’язується з білками плазми, майже виключно із сироватковим альбуміном, і має невеликий об’єм розподілу, приблизно 14 літрів у дорослих.

Основним метаболічним шляхом деферазироксу є глюкуронізація з подальшою жовчовиділенням. Ймовірно, відбудеться декон'югація глюкуроніду в кишечнику та подальша реабсорбція (ентерогепатичний цикл): у дослідженні на здорових добровольцях введення холестираміну після одноразового прийому деферазироксу призвело до зменшення експозиції деферазироксу (AUC) на 45%.

Глюкуронізація деферазироксу відбувається через UGT1A1 та меншою мірою через UGT1A3. Метаболізований цитохромом CYP450 (окислювальний) метаболізм деферазироксу виявляється менш значущим у людини (приблизно 8%). In vitro не спостерігалося пригнічення метаболізму деферазироксу гідроксисечовиною.

Деферасирокс та його метаболіти в основному виводяться з калом (84% від дози). Виведення деферазироксу та його метаболітів із нирками мінімальне (8% від дози). Середній період напіввиведення (t1/2) коливався від 8 до 16 годин. Транспортери MRP2 та MXR (BCRP) беруть участь у виведенні деферазироксу з жовчю.

Cmax і AUC0-24h деферазироксу збільшуються приблизно лінійно залежно від дози, поки не буде досягнутий стійкий стан. При повторному введенні коефіцієнт накопичувального впливу збільшується з 1,3 до 2,3.