тенофовір

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ

1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ

Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксил Крка 200 мг/245 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну та 245 мг дизопроксилу тенофовіру (що еквівалентно 300,7 мг тенофовіру дизопроксилу сукцинату або 136 мг тенофовіру).

Допоміжні речовини з відомим ефектом

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 80 мг лактози моногідрату.

Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксил Крка, - це сині, овальні двоопуклі таблетки розміром 20 мм х 10 мм.

4. КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1 Терапевтичні показання

Лікування ВІЛ-1 інфекції:

Емтрицитабін/тенофовір дизопроксил Крка призначений для комбінованої антиретровірусної терапії у дорослих, інфікованих ВІЛ-1 (див. Розділ 5.1).

Емтрицитабін/тенофовір дизопроксил Крка також призначений для лікування підлітків, інфікованих ВІЛ-1 із стійкістю до NRTI або токсичністю, за винятком застосування першої лінії (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.1).

Доекспозиційна профілактика (PrEP):

Емтрицитабін/тенофовір дизопроксил Крка у поєднанні з безпечнішими сексуальними практиками призначається для попередньої експозиційної профілактики для зменшення ризику зараження ВІЛ-1 статевим шляхом у дорослих та підлітків з високим ризиком (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.1).

4.2 Дозування та спосіб введення

Емтрицитабін/тенофовір дизопроксил Крка повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Лікування ВІЛ у дорослих та підлітків від 12 років і старше з вагою не менше 35 кг:

Одна таблетка один раз на день.

Профілактика ВІЛ у дорослих та підлітків 12 років і старше з вагою не менше 35 кг: По одній таблетці один раз на день.

Якщо необхідно припинити або змінити дозу одного із компонентів Емтрицитабіну/Тенофовіру дизопроксилу Крка, для лікування інфекції ВІЛ-1 доступні окремі ліки для емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу. Будь ласка, зверніться до оглядових характеристик цих ліків.

Якщо доза Емтрицитабіну/Тенофовіру дизопроксилу Крка затримується протягом 12 годин після звичайного часу прийому, Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксил Крка слід приймати якомога швидше і слід продовжувати звичайний режим дозування. Якщо доза Емтрицитабіну/Тенофовіру дизопроксилу Крка затримується більше ніж на 12 годин, і майже настав час для наступної дози, пропущену дозу приймати не слід, а звичайний графік дозування слід продовжувати.

Якщо блювота виникає протягом 1 години після прийому Емтрицитабіну/Тенофовіру дизопроксилу Крка, слід прийняти іншу таблетку. Якщо блювота виникає більше ніж через 1 годину після прийому Емтрицитабіну/Тенофовіру дизопроксилу Крка, повторна доза може не прийматися.

Спеціальні групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку: коригування дози не потрібно (див. Розділ 5.2).

Порушення функції нирок: Емтрицитабін та тенофовір усуваються шляхом ниркової екскреції, а експозиція емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. Розділи 4.4 та 5.2).

Дорослі з нирковою недостатністю:

Емтрицитабін/тенофовір дизопроксил Крка слід вводити пацієнтам з кліренсом креатиніну (CrCl) 400 копій/мл на 48, 96 або 144 тижнях або при припиненні лікування на ранній стадії дослідження. Статус з тижня 144:

    Мутація M184V/I, що відбулася у 2/19 (10,5%) ізолятів, проаналізованих у пацієнтів з емтрицитабіном/динопроксилом тенофовіру/ефавіренцом, та у 10/29 (34,5%) ізолятів, проаналізованих у групі ламівудину/зидовудину/ефавіренцу (значення р 4%) . Серед 28 пацієнтів, які отримували 96 тижнів лікування тенофовіру дизопроксилом, Z-показник МЩКТ знизився на -0,341 для поперекового відділу хребта та -0,458 для всього тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352 у 97 пацієнтів, які раніше отримували лікування (від 2 до 4% віку), втрата МЩКТ у поперековому відділі хребта на 48-му тижні сталася у однієї людини, яка отримувала динопроксил тенофовіру, і не спостерігалася у жодної людини, яка отримувала ставудин або зидовудин. Z-показник BMD знизився на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла у 64 пацієнтів, які отримували тенофовір дизопроксил протягом 96 тижнів. Z-показник BMD не коригували для зросту та ваги тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352 8 із 89 педіатричних пацієнтів (9,0%), які зазнали дії тенофовіру дизопроксилу, припинили прийом досліджуваного препарату через побічні ефекти з боку нирок. У п’яти випробовуваних (5,6%) були лабораторні результати, клінічно відповідні проксимальній нирковій тубулопатії, з яких 4 припинили застосування тезофовіру дизопроксилу (середня експозиція тенофовіру дизопроксилу 331 тиждень).

Доекспозиційна профілактика у педіатричної популяції

Ефективність та безпека застосування емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу в доекспозиційній профілактиці у підлітків, які дотримуються добової дози, подібні до показників у дорослих з однаковим ступенем дотримання. Можливі наслідки для нирок та кісток при тривалому застосуванні емтрицитабіну/тенофовіру для попередньої експозиційної профілактики у підлітків невідомі (див. Розділ 4.4).

5.2 Фармакокінетичні властивості

Біоеквівалентність однієї таблетки емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу, вкритої плівкою, з однією твердою капсулою емтрицитабіну 200 мг та однією таблеткою 245 мг тенофовіру дизопроксилу була визначена після одноразового голодування здоровим суб’єктам. Після перорального прийому емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу здоровим пацієнтам емтрицитабін та тенофовір дизопроксил швидко всмоктуються, а тенофовір дизопроксил перетворюється на тенофовір. Пікові концентрації емтрицитабіну та тенофовіру в сироватці спостерігались від 0,5 до 3,0 год після дозування натще. Одночасне застосування емтрицитабіну/дизопроксилу тенофовіру з їжею призвело до затримки пікових концентрацій тенофовіру приблизно на три чверті години та збільшення AUC та Cmax тенофовіру приблизно на 35% та 35% відповідно. 15% при прийомі їжі з високим вмістом жиру або легкої їжі порівняно з постом Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується приймати Емтрицитабін/Тенофовір дизопроксил Крка під час їжі.

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу емтрицитабіну та тенофовіру становив приблизно 1,4 л/кг та кг відповідно. 800 мл/кг. Після перорального прийому емтрицитабіну або дизопроксилу тенофовіру емтрицитабін та тенофовір розподіляються по всьому тілу. Зв’язування емтрицитабіну in vitro з білками плазми крові людини становило 80 мл/хв; легка дисфункція при CrCl = 50-79 мл/хв; помірна дисфункція при CrCl = 30-49 мл/хв та важка дисфункція при CrCl = 10-29 мл/хв).

Середнє значення (коефіцієнт варіації у%) експозиції емтрицитабіну зросло з 12 (25%) мкг • год/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 20 (6%) мкг • год/мл, 25 (23%) мкг • год/мл відп. 34 (6%) мкг • год/мл у пацієнтів з легкою, середньою та важкою нирковою недостатністю. Середнє значення (коефіцієнта варіації у%) експозиції тенофовіру зросло з 2185 (12%) нг • год/мл у осіб з нормальною функцією нирок до 3064 (30%) нг • год/мл, 6 009 (42%) нг • год/мл відп. 15 985 (45%) нг • год/мл у пацієнтів з легкою, середньою та важкою нирковою недостатністю.

Очікується, що тривалий інтервал дозування емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1 з помірною нирковою недостатністю, призведе до вищих пікових концентрацій у плазмі та нижчих рівнів Cmin порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок (ESRD), які потребують гемодіалізу, вплив лікарського засобу значно збільшився між годинами на діалізі до 53 (19%) мкг • год/мл емтрицитабіну протягом 72 годин та до 42 857 (29%) нг • год/мл тенофовіру.

Невелике клінічне дослідження було проведено у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із порушеннями функції нирок, щоб оцінити безпеку, противірусну активність та фармакокінетику динопроксилу тенофовіру в комбінації з емтрицитабіном. У підгрупи пацієнтів з початковим кліренсом креатиніну від 50 до 60 мл/хв, які отримували дозу 1 раз на добу, вплив тенофовіру збільшився у 2-4 рази та відбулося порушення функції нирок.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру (застосовуваних у вигляді динопроксилу тенофовіру) не вивчалась у педіатричних пацієнтів із порушеннями функції нирок. Немає даних, щоб рекомендувати дозу (див. Розділи 4.2 та 4.4).

Порушення функції печінки

Фармакокінетика емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу не вивчалась у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Фармакокінетика емтрицитабіну не вивчалась у неінфікованих пацієнтів з ВГВ з різним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів, інфікованих HBV, фармакокінетика емтрицитабіну, як правило, була подібною до такої у здорових пацієнтів та ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу в дозі 245 мг вводили ВІЛ-інфікованим особам з різним ступенем порушення функції печінки, як визначено класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта (КПТ). Фармакокінетика тенофовіру практично не змінилася у пацієнтів із порушеннями функції печінки, що свідчить про те, що коригування дози у цих пацієнтів не потрібно. Середні (коефіцієнт варіації у%) значення Cmax і AUC0-u тенофовіру у здорових суб'єктів становили 223 (34,8%) нг/мл і 2050 (50,8%) нг • год/мл порівняно з 289 (46,0%) нг/мл та 2310 (43,5%) нг • год/мл у суб’єктів із середньою печінковою недостатністю та 305 (24,8%) нг/мл та 2740 ( 44,0%) нг • год/мл у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки.

5.3 Доклінічні дані про безпеку

Емтрицитабін: Доклінічні дані не виявляють особливої ​​небезпеки для людей на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичності для репродукції.

Тенофовір дизопроксил: Доклінічні фармакологічні дослідження безпеки динопроксилу тенофовіру не виявили особливої ​​небезпеки для людини. Результати досліджень токсичності повторних доз у щурів, собак та мавп при експозиції, що перевищує або дорівнює клінічній експозиції та потенційно важливі для клінічного застосування, включають ниркову та кісткову токсичність та зниження рівня фосфатів у сироватці крові. Токсичність кісток діагностували як остеомаляцію (мавпи) та зниження МЩКТ (щури та собаки). Токсичність кісток у молодих дорослих щурів та собак спостерігалася при ≥ 5-кратному впливі у дітей та підлітків або дорослих пацієнтів. У молодих інфікованих мавп токсичність кісток виникала при дуже високій експозиції після підшкірного введення (≥ 40 разів більше, ніж у пацієнта). Результати досліджень на щурах та мавпах вказують на зменшення всмоктування фосфатів у кишечнику з потенційним вторинним зниженням МЩКТ, пов’язаного з наркотиками.

Дослідження генотоксичності показали позитивні результати в аналізі лімфоми миші in vitro, однозначні результати в одному із штамів, що використовувались в тесті Еймса, та слабо позитивні результати в тесті на позаплановий синтез ДНК (UDS) з первинними гепатоцитами щурів. Однак у тесті in vivo з мікроядрами кісткового мозку миші результати були негативними.

Дослідження канцерогенності порожнини рота у щурів та мишей показали лише низьку частоту пухлин дванадцятипалої кишки у мишей із застосуванням надзвичайно високої дози. Поява цих пухлин навряд чи буде актуальним для людини.

Дослідження репродуктивної токсичності на щурах та кроликах не показали впливу на парування, фертильність, вагітність чи параметри плода. Однак у дослідженні пери- та постнатальної токсичності тенофовір дизопроксил знижував індекс життєздатності та вагу щенят при токсичних для матері дозах.

Комбінація емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу: У дослідженнях генотоксичності та токсичності при повторних дозах, що тривали один місяць або менше, з використанням комбінації двох компонентів, не спостерігалося загострення токсикологічних ефектів у порівнянні з дослідженнями з окремими компонентами.