КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
Цей препарат підлягає подальшому моніторингу. Це дозволить швидко отримати нову інформацію про безпеку. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, див. У розділі 4.8.
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Інвокана 100 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить напівгідрат канагліфлозину, еквівалентний 100 мг канагліфлозину. Допоміжні речовини з відомим ефектом:
Кожна таблетка містить 39,2 мг лактози.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Таблетка жовта, у формі капсули, довжиною приблизно 11 мм, негайного вивільнення та вкрита плівковою оболонкою “CFZ” з одного боку та “100” з іншого.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Invocana призначається дорослим віком від 18 років із цукровим діабетом 2 типу для поліпшення глікемічного контролю, таких як:
Якщо лише дієта та фізичні вправи не забезпечують належного контролю глікемії у пацієнтів, яким метформін не підходить через непереносимість або протипоказання.
Додаткова терапія іншими протидіабетичними препаратами, включаючи інсулін, якщо вони разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечують належного глікемічного контролю (див. Розділи 4.4, 4.5 та 5.1 для наявних даних про різні допоміжні методи лікування).
4.2 Дозування та спосіб введення
Рекомендована початкова доза канагліфлозину становить 100 мг один раз на день. У пацієнтів, які переносять 100 мг канагліфлозину один раз на добу та мають коефіцієнт ШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl ≥ 60 мл/хв і потребують посилення глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 300 мг перорально один раз на день (див. Нижче). та розділ 4.4).
Дозу слід обережно збільшувати пацієнтам ≥ 75 років, пацієнтам із відомими серцево-судинними захворюваннями або іншим пацієнтам, для яких початковий діурез, спричинений канагліфлозином, становить ризик (див. Розділ 4.4). Пацієнтам з вираженим виснаженням обсягу рекомендується коригувати цей стан перед початком лікування канагліфлозином (див. Розділ 4.4).
Коли канагліфлозин використовується як допоміжна терапія інсуліном або секретором інсуліну (наприклад, сульфонілсечовина), слід враховувати меншу дозу інсуліну або секретагогу інсуліну, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. Розділи 4.5 та 4.8).
Літні люди (≥ 65 років)
Слід враховувати функцію нирок та ризик виснаження об’єму (див. Розділ 4.4).
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів із СКФ (60 мл/хв/1,73 м2 до 30%), що згодом покращувалось і рідко вимагало припинення прийому канагліфлозину (див. Розділ 4.8).
Пацієнтам слід доручити повідомляти про ознаки виснаження об’єму. Канагліфлозин не рекомендується застосовувати пацієнтам, які приймають петльові діуретики (див. Розділ 4.5), або з виснаженням об'єму, наприклад через гостру хворобу (наприклад, шлунково-кишкову хворобу).
Пацієнтам, які приймають канагліфлозин, рекомендується ретельний моніторинг стану об’єму (наприклад, фізикальний огляд, вимірювання артеріального тиску, лабораторні дослідження, включаючи тест функції нирок) та сироваткових електролітів при супутніх станах, які можуть призвести до виснаження об’єму (наприклад, шлунково-кишкові захворювання). Тимчасове припинення лікування канагліфлозином може розглядатися у пацієнтів, у яких спостерігається виснаження об’єму під час лікування канагліфлозином, поки стан не зникне. Якщо лікування припинено, слід розглянути можливість частішого контролю рівня глюкози.
Під час лікування канагліфлозином спостерігалось збільшення гематокриту (див. Розділ 4.8); тому слід дотримуватися обережності пацієнтам, які вже мають підвищений гематокрит.
Літні люди (≥ 65 років)
Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик виснаження об’єму, можуть частіше лікуватися діуретиками та мати порушення функції нирок. Повідомлялося про більшу частоту побічних реакцій, пов’язаних із виснаженням об’єму (наприклад, постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотонія) у пацієнтів віком ≥ 75 років. Крім того, у цих пацієнтів повідомлялося про більш високе зниження показника СКФ (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Грибкові інфекції статевих органів
У клінічних випробуваннях повідомлялося про механізм інгібування котранспортера натрію та глюкози 2 (SGLT2) із збільшеною екскрецією глюкози з сечею, вульвовагінальний кандидоз та баланітит або баланопостит у чоловіків (див. Розділ 4.8). Пацієнти, які мали в анамнезі статеві грибкові інфекції, частіше розвивали цю інфекцію. Баланіт або баланопостит виникали переважно у необрізаних пацієнтів. Повідомлялося про фімоз рідко, іноді проводили обрізання. Більшість грибкових інфекцій статевих органів лікували місцевими протигрибковими засобами, або за призначенням лікаря, або як самолікування під час триваючого лікування Invokana.
Досвід роботи з III. NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація) обмежена, і немає досвіду з IV в клінічних випробуваннях з канагліфлозином. Клас NYHA.
Лабораторне дослідження сечі
Завдяки своєму механізму дії тест на глюкозу в сечі буде позитивним у пацієнтів, які приймають канагліфлозин.
Таблетки містять лактозу. Його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.
4.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Каннагліфлозин може посилити дію діуретиків та збільшити ризик дегідратації та гіпотонії (див. Розділ 4.4).
Інсулін та секретори секреції інсуліну
Інсулін та секретори інсуліну, напр. сульфонілсечовини можуть спричинити гіпоглікемію. Тому може знадобитися менша доза інсуліну або інсулінового секретагогу, щоб зменшити ризик гіпоглікемії при застосуванні у комбінації з канагліфлозином (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Вплив інших препаратів на канагліфлозин
Каннагліфлозин метаболізується переважно за допомогою кон'югації глюкуронідів, опосередкованої UDP-глюкуроносилтрансферазою 1A9 (UGT1A9) та 2B4 (UGT2B4). Каннагліфлозин транспортується за допомогою P-глікопротеїну (P-gp) та білка, відповідального за стійкість до раку молочної залози (BCRP) (білок стійкості до раку молочної залози).
Індуктори ферментів (такі як звіробій [Hypericum perforatum], рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, ритонавір, ефавіренц) можуть спричинити зменшення експозиції канагліфлозину. Після одночасного прийому канагліфлозину з рифампіцином (індуктором кількох активних транспортерів та препаратом, що метаболізує ферменти) спостерігали 51% зниження системного впливу канагліфлозину (AUC) та 28% зниження пікових концентрацій (Cmax). Це зменшення експозиції канагліфлозину може зменшити ефективність.
Якщо комбінований індуктор цих ферментів UGT та транспортних білків потрібно вводити одночасно з канагліфлозином, слід контролювати глікемічний контроль, щоб оцінити відповідь на канагліфлозин. Якщо індуктор цих ферментів UGT потрібно вводити одночасно з канагліфлозином, можна розглянути можливість збільшення дози до 300 мг один раз на день, якщо пацієнти в даний час переносять 100 мг один раз на день, показники СКФ ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 або CrCl ≥ 60 мл/хв і вимагають додаткового контролю глікемії. У пацієнтів із показниками СКФ (45 мл/хв/1,73 м2 до 30%) у будь-який час лікування було 9,3% при застосуванні канагліфлозину 100 мг, 12,2% при застосуванні канагліфлозину 300 мг та 4,9 при плацебо. Наприкінці дослідження у 3,0% пацієнтів, які отримували 100 мг канагліфлозину, 4,0% - 300 мг канагліфлозину, та 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо (див. Розділ 4.4).
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції за допомогою національної системи звітності, встановленої в Додатку V.
4.9 Передозування
Одноразові дози канагліфлозину до 1600 мг, що вводяться здоровим добровольцям, і канагліфлозин 300 мг, що вводяться двічі на день протягом 12 тижнів, пацієнтам із діабетом 2 типу, як правило, добре переноситься.
У разі передозування слід застосовувати звичайні допоміжні заходи, напр. вивести неасорбований лікарський засіб із шлунково-кишкового тракту, встановити клінічний моніторинг та, якщо потрібно, ввести клінічні заходи. Каннагліфлозин був незначно видалений протягом 4 годин гемодіалізу. Очікується, що каннагліфлозин не піддається діалізу за допомогою перитонеального діалізу.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Антидіабетики, інші протидіабетики, за винятком інсулінів. Код ATC: A10BX11.
Транспортер SGLT2, що виділяється в проксимальних ниркових канальцях, відповідає за більшу частину реабсорбції відфільтрованої глюкози зсередини канальців. Підвищена реабсорбція глюкози в нирках була показана у хворих на цукровий діабет, що може сприяти стійкому підвищенню рівня глюкози в крові. Каннагліфлозин є перорально активним інгібітором SGLT2. Інгібуючи SGLT2, канагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюкози та знижує нирковий поріг глюкози (рентген), тим самим збільшуючи екскрецію глюкози з сечею (UGE) та зменшуючи підвищену концентрацію глюкози у плазмі крові у пацієнтів з діабетом 2 типу. Збільшення глікозурії шляхом інгібування SGLT2 також призводить до осмотичного діурезу з діуретичним ефектом, що призводить до зниження систолічного артеріального тиску; збільшення глікозурії призводить до втрати калорій і, отже, зменшення маси тіла, що було показано в дослідженнях у пацієнтів з діабетом 2 типу.
Вплив канагліфлозину на збільшення глікозурії шляхом безпосереднього зниження рівня глюкози в плазмі крові не залежить від інсуліну. У клінічних випробуваннях з канагліфлозином спостерігали покращення оцінки гомеостатичної моделі функції бета-клітин (бета-клітина HOMA) та покращення секреції інсуліну бета-клітинами після змішаного годування.
У дослідженнях фази 3 прийом канагліфлозину в дозі 300 мг перед їжею призвів до більшого зниження постпрандіальної глюкози, ніж спостерігалося при застосуванні дози 100 мг. Цей ефект дози 300 мг канагліфлозину може бути частково зумовлений місцевим пригніченням кишкового SGLT1 (важливого кишкового транспортера глюкози), пов’язаного з тимчасово високими концентраціями канагліфлозину в кишечнику до всмоктування препарату (канагліфлозин є інгібітором транспортера SGLT1 з низькою ефективністю) ). Дослідження не показали порушення всмоктування каннабісу через канагліфлозин.
Після одноразових та повторних доз канагліфлозину у пацієнтів із діабетом 2 типу спостерігали дозозалежне зниження ниркового порогу глюкози та збільшення глікозурії. Починаючи з початкового ниркового порогу глюкози приблизно 13 ммоль/л, при дозі 300 мг на добу у пацієнтів з діабетом 2 типу, у фазі 1 спостерігалося максимальне придушення середнього 24-годинного ниркового порогу глюкози приблизно від 4 до 5 ммоль/л. дослідження, що свідчать про низький ризик гіпоглікемії, пов’язаної з лікуванням. У дослідженнях фази 1 у пацієнтів з діабетом 2 типу, які отримували або 100 мг, або 300 мг канагліфлозину в діапазоні від 77 до 119 г/добу, зниження ниркового порогу глюкози призвело до збільшення глікозурії; спостерігається глікозурія означає втрату від 308 до 476 ккал/добу. Зниження ниркового порогу глюкози та збільшення глікозурії були постійними у пацієнтів з діабетом 2 типу протягом 26-тижневого періоду дозування. Спостерігалося незначне збільшення (зазвичай Від 10% до ≤ 12%
Піддослідження у пацієнтів з вихідним рівнем HbA1c > Від 10% до ≤ 12% монотерапії канагліфлозином призвело до зниження HbA1c (необробленого плацебо) від вихідного рівня на -2,13% для канагліфлозину 100 мг та -2,56% для канагліфлозину 300 мг.
Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подавати результати досліджень з канагліфлозином в одному або декількох підгрупах педіатричної популяції при цукровому діабеті 2 типу (див. Розділ 4.2 для інформації про використання у педіатрії).
5.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика канагліфлозину у здорових добровольців та пацієнтів з діабетом 2 типу по суті однакова. Після прийому одноразової дози 100 мг та 300 мг здоровим добровольцям канагліфлозин швидко всмоктувався з піковими концентраціями в плазмі (медіана Tmax) через 1-2 години після введення. Cmax і AUC канагліфлозину в плазмі збільшувались пропорційно дозі з 50 мг до 300 мг. Очевидний кінцевий період напіввиведення (t1/2) (виражений як середнє значення ± стандартне відхилення) становив 10,6 ± 2,13 години для дози 100 мг та 13,1 ± 3,28 години для дози 300 мг. Стійкий стан досягався через 4-5 днів прийому 100 мг та 300 мг канагліфлозину один раз на день. Каннагліфлозин не виявляє фармакокінетики, що залежить від часу, і накопичується в плазмі до 36% після багаторазового прийому доз 100 мг та 300 мг.
Середня абсолютна біодоступність після прийому перорального канагліфлозину становить приблизно 65%. Одночасне вживання їжі з високим вмістом жиру з канагліфлозином не впливало на фармакокінетику канагліфлозину; тому Invokana можна приймати з їжею або без їжі. Однак через потенційне зменшення відхилень від норми глюкози у плазмі крові через затримку всмоктування глюкози в кишечнику, рекомендується приймати Invokana перед першим прийомом їжі протягом дня (див. Розділи 4.2 та 5.1).
Середній об'єм розподілу канагліфлозину в рівноважному стані після одноразової внутрішньовенної інфузії здоровим добровольцям становив 119 літрів, що свідчить про великий розподіл у тканинах. Каннагліфлозин в значній мірі зв’язується з білками плазми крові (99%), головним чином з альбуміном. Зв’язування з білками не залежить від концентрації канагліфлозину в плазмі. Зв’язування з білками суттєво не змінюється у пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки.
Основним метаболічним шляхом канагліфлозину є O-глюкуронізація; канагліфлозин глюкуронізується переважно UGT1A9 та UGT2B4 до двох неактивних метаболітів O-глюкуроніду. CYP3A4-опосередкований метаболізм канагліфлозину (окислювальний) мінімальний у людини (приблизно 7%).
У дослідженнях in vitro при вищих терапевтичних концентраціях канагліфлозин не пригнічував цитохром P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 або CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 або індукував CYP1A2, CYP21 Клінічно значущого впливу на CYP3A4 не спостерігалося in vivo (див. Розділ 4.5).
Після прийому одноразової пероральної дози [14C] канагліфлозину здоровим добровольцям 41,5%, 7,0% та 3,2% введеної радіоактивної дози з’явилися у фекаліях у вигляді канагліфлозину, гідроксильованого метаболіту, відповідно. Метаболіт O-глюкуроніду. Ентерогепатична циркуляція канагліфлозину була незначною.
Приблизно 33% введеної радіоактивної дози виводилось із сечею, переважно у вигляді метаболітів O-глюкуроніду (30,5%). Менше 1% дози виводилось із сечею у вигляді незміненого канагліфлозину. Нирковий кліренс канагліфлозину в дозах 100 мг та 300 мг коливався від 1,30 мл/хв до 1,55 мл/хв.
Каннагліфлозин - речовина з низьким кліренсом із середнім системним кліренсом після внутрішньовенного введення здоровому добровольцю 192 мл/хв.
Спеціальні групи пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
Відкрите, однодозове дослідження оцінювало фармакокінетику дози 200 мг канагліфлозину у пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки (класифіковано за допомогою CrCl на основі рівняння Кокрофта та Голта) порівняно зі здоровими суб'єктами. Дослідження включало 8 суб'єктів із нормальною функцією нирок (CrCl ≥ 80 мл/хв), 8 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (CrCl 50 мл/хв до 30 мг/кг/добу) (експозиція, що перевищувала вплив канагліфлозину на людину максимум Токсичність для матері була обмежена зменшенням збільшення маси тіла (MRHD).
Дослідження, в якому канагліфлозин вводили молодим щурам з 1 по 90 день після пологів, не показало підвищеної чутливості порівняно з ефектами, що спостерігались у дорослих щурів. Однак дилатація ниркової миски з найвищим рівнем спостережуваного ефекту (NOEL) спостерігалася при 2,4-кратному та 0,6-кратному клінічному впливі при дозах 100 мг та 300 мг і не була повністю оборотною протягом приблизно 1 місяця реконвалесценції. Постійні ниркові виявлення у молодих щурів, швидше за все, пов’язані зі зниженою здатністю нирки щурів, що розвиваються, справлятися зі збільшеним об’ємом сечі, індукованим канагліфлозином, оскільки функціональне ниркове дозрівання зберігається у щурів віком до 6 тижнів.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ
6.1 Перелік допоміжних речовин
Безводна лактоза Мікрокристалічна целюлоза Гіпролоза