Затверджений текст рішення про зміни, ев. №: 2018/00283-ZME, 2018/05242-ZME, 2018/05631-ZME
КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОДУКЦІЇ
1. НАЗВА ЛІКУВАННЯ
Кларитроміцин Мілан 500 мг
таблетки, вкриті плівковою оболонкою
2. ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 500 мг кларитроміцину.
Повний перелік допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою.
Жовті, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «C500» на одному боці та «G» на іншому.
4. КЛІНІЧНІ ДАНІ
4.1 Терапевтичні показання
Лікування повинно враховувати офіційні рекомендації щодо правильного використання антибактеріальних засобів.
Кларитроміцин Мілан призначений для лікування дорослих та дітей віком від 12 років.
Кларитроміцин Мілан 500 мг призначений для лікування інфекцій, спричинених чутливими мікроорганізмами. Терапевтичні показання для лікування кларитроміцином включають:
Інфекції нижніх дихальних шляхів, напр. гострий та хронічний бронхіт та пневмонія (див. розділи 4.4 та 5.1 для тестів на сприйнятливість).
Інфекції верхніх дихальних шляхів, напр. синусити та фарингіти.
Кларитроміцин призначається для початкового лікування позалікарняних респіраторних інфекцій і показав свою ефективність in vitro як проти загальних, так і атипових збудників дихання, перелічених у мікробіологічному розділі.
Кларитроміцин також призначений для лікування легких та помірних інфекцій шкіри та м'яких тканин (наприклад, фолікуліт, целюліт, бешиха) (див. Розділи 4.4 та 5.1 для тестування на чутливість).
Кларитроміцин у поєднанні з інгібіторами шлункової кислоти, такими як омепразол або лансопразол, також підходить для викорінення хелікобактер пілорі у пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки. Див. Розділ 4.2.
4.2 Дозування та спосіб введення
У дозі 250 мг двічі на день необхідно приймати таблетки, що містять 250 мг, оскільки таблетки, що містять 500 мг, не можна розділити на рівні половини.
Пацієнти з інфекціями дихальних шляхів/шкіри та м’яких тканин
Звичайна доза становить 250 мг двічі на день. Однак дозу можна збільшити до 500 мг двічі на день у разі серйозних інфекцій. Тривалість лікування зазвичай становить від 6 до 14 днів.
Діти віком від 12 років
Дозування така ж, як і для дорослих.
Діти до 12 років
Застосування кларитроміцину 500 мг дітям до 12 років не рекомендується.
Клінічні випробування із застосуванням дитячої суспензії кларитроміцину проводились у дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Тому кларитроміцин у формі дитячої суспензії (гранули для пероральної суспензії) слід застосовувати дітям віком до 12 років. Достатньо даних для визначення iv. форми кларитроміцину у пацієнтів віком до 18 років відсутні.
Ерадикація Helicobacter pylori у пацієнтів з виразкою дванадцятипалої кишки (дорослі)
Тривалість лікування зазвичай становить від 6 до 14 днів.
Кларитроміцин 500 мг двічі на день та лансопразол 30 мг двічі на день одночасно вводять з амоксициліном 1000 мг двічі на день.
Кларитроміцин 500 мг двічі на день та лансопразол 30 мг двічі на день одночасно застосовують з метронідазолом 400 мг двічі на день (рекомендується тестування чутливості, якщо потенційна ефективність метронідазолу невизначена).
Кларитроміцин 500 мг двічі на день та омепразол 40 мг один раз на день призначають одночасно з амоксициліном 1000 мг двічі на день або метронідазолом 400 мг двічі на день (рекомендується тестування чутливості, якщо потенційна ефективність метронідазолу не визначена).
Кларитроміцин 500 мг двічі на день та омепразол 20 мг один раз на день вводять з амоксициліном 1000 мг двічі на день.
Дозування така ж, як і для дорослих.
Порушення функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс креатиніну 1,
Порушення імунної системи
анафілактична реакція, набряк Квінке
Порушення обміну речовин та харчування
анорексія, зниження апетиту
психотичні розлади, стани розгубленості, знеособлення, депресія, дезорієнтація,
незвичайні мрії, манія
Порушення нервової системи
дисгевзія, головний біль,
запаморочення, сонливість 2, маршрути
судоми, втрата апетиту, розлад нюху, втрата нюху, парестезії
Порушення вуха та лабіринту
запаморочення, втрата слуху, шум у вухах
Порушення серця та серця
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, серцебиття
torsades de pointes, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків
Шлунково-кишкові розлади
діарея 3, блювота, порушення травлення, нудота, біль у животі
гастрит, стоматит, глосит, розтягнення живота 1, запор, сухість у роті, полоскання горла, метеоризм
гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору зубів
Гепатобіліарні розлади
незвичні тести функції печінки
холестаз 1, гепатит 1, підвищений вміст аланінамінотрансферази, підвищений рівень аспартатамінотрансферази, підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази 1
печінкова недостатність, печінково-клітинна жовтяниця
Порушення шкіри та підшкірної клітковини
висип, надмірна пітливість
Важкі шкірні побічні реакції (СКАР) (наприклад,.
гостра генералізована висипка (AGEP), синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN), лікарська висипка з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)), вугрі
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
рабдоміоліз 4, міопатія
Порушення роботи нирок та сечовиділення
ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит
Загальні розлади та стан на місці введення
нездужання 1, астенія, біль у грудях 1, тремтіння 1, виснаження 1
Лабораторні та функціональні обстеження
підвищений рівень азоту сечовини в крові (BUN)
підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень лужної фосфатази в крові 1, підвищений рівень лактатдегідрогенази в крові 1
підвищений міжнародний нормалізований коефіцієнт (INR), подовження протромбінового часу, незвичний колір сечі
1 Побічні реакції, про які повідомляється лише для таблеток з негайним вивільненням
2.4 див. Розділ c)
* Оскільки про ці реакції добровільно повідомляє популяція невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або оцінити причинний зв’язок із впливом наркотиків. За оцінками, вплив пацієнтів на кларитроміцин становить більше 1 мільярда днів лікування.
c. Опис вибраних побічних реакцій
У деяких повідомленнях про рабдоміоліз кларитроміцин застосовували одночасно зі статинами, фібратами, колхіцином або алопуринолом (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Повідомлялося про постмаркетингові зв’язки щодо лікарських взаємодій та ефектів центральної нервової системи (ЦНС) (наприклад, сонливість та сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину та триазоламу. Рекомендується моніторинг пацієнтів через посилення фармакологічних ефектів на ЦНС (див. Розділи 4.5).
Особливі групи пацієнтів
Побічні реакції у пацієнтів з ослабленим імунітетом (див. Розділ e).
d. Педіатричне населення
Клінічні випробування з педиатричною суспензією кларитроміцину проводились у дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Тому діти до 12 років повинні приймати кларитроміцин як дитячу суспензію.
Частота, тип та інтенсивність побічних ефектів у дітей будуть такими ж, як у дорослих пацієнтів.
e. Інші особливі популяції
Пацієнти зі зниженим імунітетом
У хворих на СНІД або інших пацієнтів із ослабленим імунітетом, які протягом тривалого періоду отримували більші дози кларитроміцину через мікобактеріальну інфекцію, часто було важко відрізнити побічні ефекти, які, можливо, спричинені кларитроміцином, від симптомів основного вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) ).
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у дорослих пацієнтів, які отримували загальну добову дозу 1000 мг та 2000 мг кларитроміцину: нудота, блювота, перекручення смаку, біль у животі, діарея, висип, метеоризм, головний біль, запор, порушення слуху, підвищена сироватка крові рівні глутамат-тралат-оксалату SGOT (AST)) та глутамат-піруват-трансамінази (SGPT (ALT)). Інші низькочастотні події включають задишку, безсоння та сухість у роті. Вони були порівнянні у пацієнтів, які отримували 1000 мг та 2000 мг, але, як правило, були в 3-4 рази частіше у пацієнтів, які отримували загальну добову дозу 4000 мг кларитроміцину.
У цих пацієнтів із ослабленим імунітетом результати лабораторних досліджень оцінювали шляхом аналізу значень, які значно перевищували аномальні рівні (тобто надзвичайно високі або низькі граничні значення) конкретного тесту. Виходячи з цих критеріїв, від 2 до 3% пацієнтів, які отримували 1000 мг або 2000 мг кларитроміцину щодня, мали серйозні аномально підвищені рівні SGOT та SGPT та аномально зменшували кількість білих кров’яних тілець та тромбоцитів. Менший відсоток пацієнтів у цих двох групах доз також мав підвищений рівень азоту сечовини в крові. Повідомлялося про дещо збільшену частоту аномальних значень для всіх параметрів, крім лейкоцитів, у пацієнтів, які отримували 4000 мг на день.
Повідомлення про підозру на побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після отримання дозволу на продаж є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь-ризик препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції до національного центру звітування, перерахованого в Додатку V.
4.9 Передозування
Записи вказують на те, що шлунково-кишкові симптоми (порушення травлення) можуть виникати після прийому великої кількості кларитроміцину. Повідомлялося про випадок пацієнта з біполярним розладом, який отримував 8 грам кларитроміцину, а згодом розвинулися психічні зміни, параноїчна поведінка, гіпокаліємія та гіпоксемія.
У разі виникнення побічних реакцій, що супроводжують передозування, слід проводити раннє видалення неасорбованого препарату промиванням шлунка та підтримуючі заходи. Як і при застосуванні інших макролідних антибіотиків, гемодіаліз або перитонеальний діаліз не може суттєво вплинути на рівень кларитроміцину в сироватці крові.
5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
5.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антибіотики для системного застосування, макроліди. Код ATC: J01FA09
Кларитроміцин є напівсинтетичним похідним еритроміцину А. Його антибактеріальна дія опосередковується шляхом зв'язування з субодиницею рибосом 50S чутливих бактерій, тим самим пригнічуючи їх протеосинтез. Він високоефективний проти широкого спектру аеробних та анаеробних грампозитивних та грамнегативних організмів. Мінімальні інгібуючі концентрації кларитроміцину (MIC), як правило, вдвічі нижчі, ніж MIC еритроміцину.
14-гідрокси-метаболіт кларитроміцину також має протимікробну дію. MIC цього метаболіту дорівнюють або вдвічі перевищують MIC вихідної сполуки, за винятком H. influenzae, щодо якого 14-гідроксиметаболіт кларитроміцину вдвічі активніший за вихідний препарат.
Граничні значення
Європейський комітет з перевірки чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) встановив такі граничні значення для кларитроміцину, відрізняючи чутливі мікроорганізми від стійких.
Межа чутливості (MIC, мкг/мл)
Частота резистентності може варіюватися залежно від географічного розташування та поступово з часом для вибраних видів, і бажано знати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні важких інфекцій. Ця інформація дає лише приблизний орієнтир при визначенні ймовірної сприйнятливості певного мікроорганізму до кларитроміцину. У разі значної мінливості ступеня стійкості певних мікроорганізмів до кларитроміцину в межах Європейського Союзу, ця інформація представлена в наступній таблиці.
Загальночутливі види
· Аеробні грамнегативні бактерії
Legionella pneumophila
Види, для яких набута стійкість може становити проблему
· Аеробні грампозитивні бактерії
Золотистий стафілокок (чутливий до метициліну)
Золотистий стафілокок (стійкий до метициліну) *
· Аеробні грамнегативні бактерії
* Частота стійкості до макролідних антибіотиків серед метицилінорезистентного золотистого стафілокока (MRSA) зазвичай перевищує 50% у Європейському Союзі, зачіпаючи майже всі штами в деяких районах.
+ Цей вид можна вважати помірно чутливим до кларитроміцину, але також може набути високого ступеня стійкості до макролідів.
Опір
Механізми, відповідальні за розвиток резистентності до макролідних антибіотиків, включають зміну місця призначення для даного антибіотика, або модифікацію та/або активний відтік антибіотика. Розвиток стійкості може бути опосередкований хромосомами або плазмідами, стійкість може бути індукованою або складовою. Макролідостійкі бактерії виробляють ферменти, які викликають метилювання залишку аденіну рибосомної РНК, що призводить до пригнічення зв’язування антибіотика з рибосомою. Макролідостійкі мікроорганізми зазвичай виявляють перехресну стійкість до лінкозамідів та стрептограміну В через метилювання місця зв'язування на рибосомі. Кларитроміцин є потужним індуктором цього ферменту. Макролідні антибіотики також мають бактеріостатичну дію завдяки інгібуванню рибосоми пептидилтрансферази.
Існує повна перехресна стійкість між кларитроміцином, еритроміцином та азитроміцином. Метицилінорезистентні стафілококи та стійкі до пеніциліну Streptococcus pneumoniae також стійкі до макролідних антибіотиків, таких як кларитроміцин.
5.2 Фармакокінетичні властивості
Хелікобактер пілорі пов'язаний із захворюваннями органів травлення, включаючи виразки дванадцятипалої кишки та шлунка, при яких приблизно 95% та 80% відповідно інфіковані цим агентом. H. pylori вважається основним фактором, що сприяє рецидиву шлунку та дванадцятипалої кишки у цих пацієнтів.
Кларитроміцин застосовувався у невеликої кількості пацієнтів за інших схем дозування. Можливі кінетичні взаємодії до кінця не досліджені. Ці схеми дозування включають:
Кларитроміцин з тинідазолом та омепразолом; кларитроміцин з тетрацикліном, субсаліцилатом вісмуту та ранітидином; кларитроміцин лише з ранітидином.
Клінічні дослідження з використанням різних типів режимів дозування для ерадикації H. pylori показують, що ерадикація H. pylori є профілактикою рецидиву виразки.
Кларитроміцин швидко та добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту після перорального прийому таблеток кларитроміцину Мілан. Мікробіологічно активний метаболіт 14-гідроксикларитроміцин утворюється під час первинного прохідного метаболізму. Отже, таблетки кларитроміцину мілан можна приймати незалежно від дієти, оскільки їжа не впливає на ступінь біодоступності таблеток кларитроміцину мілан. Однак їжа трохи уповільнює початок всмоктування кларитроміцину та утворення 14-гідрокси метаболіту. Фармакокінетика кларитроміцину не є лінійною, але рівноважний стан досягається протягом 2 днів після початку. У дозі 250 мг кларитроміцину двічі на день 15-20% незміненого препарату виводиться із сечею. У дозі 500 мг кларитроміцину двічі на день кількість препарату, що виділяється із сечею, збільшується (приблизно до 36%). Основним метаболітом, що виділяється з сечею, є 14-гідроксикларитроміцин, який становить приблизно 10-15% введеної дози. Більша частина залишкової дози виводиться з калом, переважно з жовчю. 5-10% вихідного препарату реабсорбується з фекаліями.
У дозі 500 мг кларитроміцину три рази на день плазмові концентрації кларитроміцину вищі порівняно з дозою 500 мг кларитроміцину двічі на день.
Кларитроміцин досягає тканинних концентрацій, які можуть в кілька разів перевищувати рівень циркулюючого препарату. Підвищений рівень кларитроміцину виявлено в мигдалинах та легеневих тканинах. На терапевтичному рівні препарату 80% кларитроміцину зв’язується з білками плазми.
Кларитроміцин також перетинає шар шлункового слизу. Рівні кларитроміцину у шлунковій слизу та шлунковій тканині вищі при одночасному застосуванні кларитроміцину та омепразолу, ніж при самостійному застосуванні.
5.3 Доклінічні дані про безпеку
У дослідженнях гострої токсичності на мишах та щурах LD50 (середня летальна доза) була вищою, ніж максимально допустима доза (5 г/кг).
Токсичність повторних доз була пов’язана з дозуванням, тривалістю лікування та видами. Собаки були більш чутливі до кларитроміцину, ніж примати або щури. Основні клінічні прояви токсичних доз включали блювоту, слабкість, зменшення споживання їжі, збільшення ваги, надмірне слиновиділення, зневоднення та гіперактивність. У всіх видів тварин печінка була основним органом-мішенню для токсичних доз. Гепатотоксичність була продемонстрована на основі ранніх показників функції печінки. Відміна препарату, як правило, призводила до коригування або наближення до нормальних значень. Інші тканини, такі як шлунок, тимус та інші лімфатичні тканини та нирки, уражались рідше. У дозах, близьких до терапевтичних доз, лише собаки демонстрували ін’єкцію кон’юнктиви та сльозотечу. При масивних дозах 400 мг/кг/день у деяких собак та мавп розвивається помутніння рогівки та/або набряк.