Вчені з Чикаго та Севільї вирішують спадкову загадку ожиріння

Всім відомо, що фокус залишатися струнким - це мало їсти, але мало хто знає, що це лише половина історії. Друга половина приходить до нас з народження: це генетичні фактори жиру, які дозволяють привілейованим харчуватися, як жир, не товстіючи, і засуджують решту вибирати між голодом і надмірною вагою. У блискучій детективній роботі вчені з Чикаго та Севільї зараз визначили головний ген відгодівлі людини. Його називають ірокезом, і він відомий десятки років, але ніхто не уявляв, що воно буде виробляти масло і сприятиме глобальній епідемії ожиріння та діабету.

ожиріння діабету

Це нарешті справжні таблетки проти жиру? "Дві речі відсутні", - відповідає лідер севільської команди Хосе Луїс Гомес Скармета. "Спочатку ми повинні розібрати регуляторний елемент ДНК, який ми ідентифікували, а потім побачити, яка мережа генів регулюється ним, оскільки серед них будуть цікаві мішені для тестування батарей нових препаратів". Співпраця між групою Скармети з Андалузького центру біології розвитку в Севільї та Марсело Нобрега з відділу генетики людини Чиказького університету представлена ​​цього четверга в журналі Nature.

За останні 10 років було проведено десятки так званих досліджень асоціацій, пов’язаних із геномами (GWAS), щоб з’ясувати генетичні компоненти ожиріння або схильність до його придбання. Великі зразки беруть у тієї чи іншої людської популяції, послідовність її геному (actcgtcga ... і так далі до 3000 мільйонів літер) і шукають кореляцію між ожирінням та варіантами в генетичному тексті.

Результат також впливає на діабет та інші захворювання

Ці дослідження виявили 75 позицій в геномі людини, варіації яких, як правило, спостерігаються у товстих людей. Майже у всіх дослідженнях найсильніша асоціація постійно з'являлася в гені, який називається FTO (пов'язана з жировою масою та ожирінням, ген, пов'язаний з масою жиру та ожирінням), назва якого не залишає сумнівів щодо його наслідків. Бази даних наукової літератури збирають понад 2000 статей про цей ген, опублікованих за останні роки.

Але підказка, яку ми зараз знаємо, не лише вводила в оману, але вишукано вводила в оману. Це правда, що ген FTO бере участь у метаболізмі жирів, що було доведено на моделях тварин та біохімічних експериментах; і правда також, що його варіації є головним спадковим фактором, що схильний до ожиріння, діабету 2 типу (пов’язаного з надмірною вагою) та всіх його серцево-судинних, нейродегенеративних та ракових наслідків.

Але ген FTO невинний: винуватцем є інший ген, який називається iroquois 3, або IRX3, розташований далеко, за півмільйона «букв» (або підстав, одиниць ДНК). Ген FTO не втручається як такий: він обмежується наданням регуляторного елемента (сегмента ДНК, що регулює інші гени), який діє на великій відстані на інший ген, ірокез 3. Це суттєвий внесок Нобреги, Скармети та їх колеги з Чикаго та Севільї.

"Між 35% і 40% ожиріння є генетичним", говорить Альберт Лакубе

Результат впливає не тільки на ожиріння та діабет, але й на більшість досліджень генетичної схильності до будь-яких захворювань, проведених протягом останніх 10 років, вищезгаданого GWAS, або досліджень зв'язку геномної амплітуди між варіантами ДНК та людиною хвороби.

Більшість з цих варіантів (або мутацій) не націлені повністю на будь-які гени, але натомість здаються усіяними величезними пустелями ДНК, темною речовиною, яка займає більшу частину геному, але не містить жодних генів. Нове дослідження виявляє, що ці мутації можуть регулювати активність у дуже віддалених генах, і пропонує біохімічну стратегію виявлення того, чим вони є. "Як правило, розглядаються неправильні гени", - говорить Скармета.

Ген iroquois 3, або IRX3, не є доброю мішенню для наркотиків, оскільки він бере участь у багатьох важливих процесах розвитку, і вимкнення його за допомогою наркотиків не здається хорошою ідеєю. Дослідники мають докази того, що його основна роль у ожирінні виконується в гіпоталамусі, органі, який з'єднує мозок із системами гормональної регуляції, що гармонізують функціонування решти тіла. І вони сподіваються, що генетичні мережі, які взаємодіють з IRX3, можуть привести їх до справді корисних цілей на ліки.

Назва гена отримала завдяки індіанцям ірокезів за їх характерний гребінь

Навіщо вивчати генетику ожиріння? Чи нам ще не ясно, що все базується на балансі поглинаної та витраченої енергії? "Від 35% до 40% ожиріння є генетичним", - говорить Альберт Лакубе, керівник служби ендокринології в Університетській лікарні Арнау де Віланова в Ллеїді. "Звичайно, це мультигенна хвороба через невеликий внесок багатьох генів, і це обмежило її корисність у клінічній практиці до цього часу".

Досягнення, яких цей експерт очікує в найближчому майбутньому, стосуються зростаючої персоналізації терапевтичних або профілактичних стратегій. "Геном дасть багато корисної інформації щодо найкращого втручання для кожного пацієнта; вже існують генетичні маркери, які тепер передбачають ймовірність розвитку у дитини ожиріння або діабету 2 типу".

Більш того, у середньостроковій перспективі ожиріння, метаболічні захворювання та діабет складають одне з пріоритетних завдань Big Pharma, великої фармацевтичної промисловості. Мозок цього сектору твердо зробив ставку на таблетки проти жиру, і не тільки тому, що вони сподіваються продати їх, як гарячі пиріжки, приватним особам, але, або, перш за все, тому, що вони прогнозують, що урядам буде вигідно фінансувати їх своїм громадянам . Таблетки, що зменшують ожиріння або його летальні наслідки, завжди будуть дешевшими, ніж лікування серцевого нападу або видалення пухлини.

Це буде непросто. Випадок з геном iroquois 3, або IRX3, показує, наскільки складним і тонким може бути генетичний шлях до препарату. Дослідники вже вважали, що вони мають тверду мішень - ген FTO, який виробляє (кодує або позначає) фермент, важливий для метаболізму жиру, і який активний в адипоцитах, клітинах, з яких складається наша жирова тканина.

Ірокезна мутація оцтової мухи залишила її лисою

Але там, де ці факти справді вказували, був інший віддалений ген, IRX3, який виконує основні функції практично в кожному органі тіла. І саме його дія в гіпоталамусі мозку є важливою для накопичення людського жиру.
У цьому сенсі жир знаходиться в мозку.

Гени ірокезів (ірокезів) - давні знайомі генетиків та біологів розвитку. Вони є членами аристократії ДНК, селекторних генів, які були виявлені улюбленою мухою генетиків, дрозофілою меланогастер. Вони є генами, що визначають геометричні сектори тіла як на льоту, так і на будь-якій іншій тварині, включаючи людину. Прикладом можуть служити гени Хокс, які з’являються підряд на хромосомі та контролюють в однаковому порядку розміщення різних частин тіла у правильній послідовності: спочатку сегменти голови, потім шийний, спинний, поперековий та решта.

Велика Фарма
зробив важку ставку
для таблеток проти жиру

Ірокези є частиною системи підрозділу, перпендикулярної осі Хокс: тієї, яка розділяє тіло на спинну, бічну та черевну поздовжні смуги. Перші виявлені там мутації залишили муху лисим, за винятком смужки спинних волосків на голові та грудній клітці, як характерна зачіска індіанців-ірокезів (французька ірокези), жителів півдня Канади та півночі США.

Цікаво, що гени ірокезів, гени Хокс та інші селекторні гени мають спільне походження. Вчені знають це, оскільки всі вони мають дуже характерну послідовність ДНК, яка називається гомеобокс. Гени означають білки, а гомеобокс - білковий сегмент, який жадібно зв’язується з іншими генами, вмикаючи або вимикаючи їх. Отже, вчені вважають, що IRX3, третій ірокез, здійснює свій вплив на ожиріння, регулюючи сотні інших генів. І вони вже до його захоплення.