реферат

Рівні плазми контрольної групи (NV, n = 16) лише через 90 хвилин після ін'єкції 0, 0, 5 або 2,0 мкг/кг hCRF показані зліва, АКТГ у верхній частині та кортизолу внизу, з рівнями плазми метадон, що підтримується (MM, n = 8), показаний праворуч, виражений як середнє значення ± SEM.

Повнорозмірне зображення

Відповідь дози у нормальних добровольців

Реакція контрольної групи на hCRF, виражена як 90 хвилин AUC ACTH та кортизолу, показана на малюнку 2. ANUCA ACTH AUC показала значний ефект дози hCRF, F (2, 30) = 18, 97, p

кортикотропіну

Показана реакція на дозу контрольної речовини (НВ) на hCRF, виражена як 90 хвилин AUC АКТГ та кортизолу. ANOVA показав значний вплив дози hCRF на кожен гормон. Post-hoc тести Ньюмена - Кільса показали, що реакція АКТГ на 0,5 мкг/кг hCRF була значно вищою, ніж при застосуванні плацебо 0 доз, а реакція на 2,0 мкг/кг була значно вищою, ніж доза 0,5 мкг/кг. Реакція на кортизол була різною: обидві дози суттєво збільшували кортизол у плазмі порівняно з рівнями в дозі 0, плацебо, але реакція на 2,0 мкг/кг не була значно вищою, ніж при 0,5 мкг/кг.

Повнорозмірне зображення

Різниця між випробовуваними при нормальному волонтерстві та метадоні

AUC ANOVA ACTH, група × доза з повторними вимірами щодо останнього фактора, не виявляла значного основного ефекту від групи пацієнтів, F (1, 22)

Зліва: середнє значення (+ SEM) 90-хвилинного AUC ACTH кожної групи після кожної дози. Групова доза ANOVA показала значний ефект дози та значну взаємодію групи доз. Заплановані порівняння показали, що, хоча різниці між групами пацієнтів у групі плацебо з дозою 0 не було, група метадону (ММ) мала значно більший показник (* p

Показано середнє (+ SEM) збільшення АКТГ та AUC кортизолу порівняно з плацебо. ANOVA підвищення АКТГ показав значний основний ефект групи суб'єктів, дози та значну взаємодію групи-дози. Заплановане порівняння у дозі 2,0 мкг/кг показало, що реакція метадонової групи (ММ) була значно вищою, ніж у контрольної групи (НВ).

Повнорозмірне зображення

ОБГОВОРЕННЯ

Перші докази того, що на осьову функцію ГПА впливає введення опіатів короткої дії людям, були зафіксовані в 1958 році Ейзенманом, який виявив, що рівень 17-кетостероїдів у сечі знижувався під час хронічних циклів морфіну (Eisenman et al, 1958, 1961, 1996 ). 1969). Подальші дослідження щодо залежності та лікування героїну показали, що активне вживання героїну пов’язане із придушенням осі HPA, раннім утриманням з активацією осі HPA та нормалізацією функції осі HPA при тривалій абстиненції героїну від опіоїдної фармакотерапії тривалої дії. (Kreek, 1972, 1973, 1978; Cushman Jr and Kreek, 1974; Stimmel and Kreek, 1975).

Хоча вплив ендогенної опіоїдної системи на чутливість осей HPA до підтримання метадону може бути нормалізованим, поки невідомо, чи всі компоненти осі HPA, такі як вивільнення ХНН та рівні, нормалізуються при підтримуючій терапії метадоном. З моменту її первинної характеристики Vale та співавт. (1981), кілька досліджень показали, що ХНН експресується в мозку ссавців. Гіпоталамусне вивільнення ХНН з паравентрикулярного ядра активізує вироблення передньої долі гіпофіза проопіомеланокортину (POMC), який швидко переробляється на кілька пептидних фрагментів, багато з яких є біологічно активними. Вони включають в еквімолярне співвідношення АКТГ і бета-ліпотропін, який в подальшому переробляється на бета-ендорфін. Дослідження на моделях на тваринах показали, що екстрагіпоталамічні ділянки активності ХНН впливають на поведінку, схожу на тривогу, прийом їжі, збудження, пам’ять та навчання (Sutton et al., 1982; Ehlers et al., 1983; Krahn et al., 1986; Де Соуза та ін., 1987, Радулович та ін., 1999).

Після внутрішньовенного введення ХНН у людини спостерігали вплив АКТГ та кортизолу на дозу та відповідь. У людей ХНН овець (oCRF), комерційно доступна ХНН, що використовується в клінічній діагностиці, має більш тривалий період напіввиведення із плазми (73 хв), ніж ХПН людини (hCRF) (27 хв) (наприклад, Saphier et al, 1992). Дослідження реакції на дозу oCRF, які на 7 амінокислот відрізняються від hCRF із застосуванням доз 0,001-30 мкг/кг (Orth та ін., 1983) та hCRF із застосуванням доз 0,01-5 мкг/кг (Schurmeyer та ін., 1984 ) продемонстрували очевидну максимальну відповідь на кортизол у дозах вище 3,0 та 1,0 мкг/кг. Однак ні в одному з цих досліджень, ані в будь-яких інших опублікованих дослідженнях oCRF або hCRF в опублікованій дозі не було досягнуто максимальної відповіді (тобто відсутність плато) в АКТГ на найвищі введені дози ХНН. Ми вивчали ефекти hCRF, оскільки він є природним пептидом і імітує стислість ендогенних імпульсів вивільнення АКТГ та кортизолу після внутрішньовенного введення (Schurmeyer et al., 1984; Avgerinos et al., 1986).

Це дослідження продемонструвало ефект реакції дози на рівень АКТГ та кортизолу в плазмі крові при 0, 5 та 2,0 мкг/кг hCRF у 16 ​​здорових добровольців чоловічої статі та восьми пацієнтів, які отримували метадон у чоловіків. Реакція АКТГ при 2,0 мкг/кг була значно вищою у групі метадону, ніж у контрольній групі. У цьому дослідженні ми виявили нормальну реакцію як групи метадону, так і контрольної групи на дозу hCRF, меншу ніж стандартна (0,5 мкг/кг). Чому значно вищий приріст АКТГ спостерігався після набагато вищої дози 2,0 мкг/кг hCRF у успішно пролікованій групі метадону, порівняно з контрольною, залишається незрозумілим. Оскільки інших досліджень ХНН у людей з активною залежністю від героїну та колишніх наркоманів-опіатів у фармакотерапії опіоїдів на основі абстиненції або тривалої дії не існує, невідомо, чи низька відповідь АКТГ на подібне тестування ХНН у цих групах.

Хвороби, що впливають на вісь HPA (наприклад, кортизолпродукуюча пухлина надниркових залоз, панічний розлад та депресивні підтипи), при яких реакція АКТГ та кортизолу на ХНН нижча, ніж у контрольних груп, демонструють нормалізацію стандартної відповіді (100 мкг або 1,0 мкг/кг). ) ХНН після успішного хірургічного або фармакологічного лікування (Muller et al., 1986; Curtis et al., 1997; Zobel et al., 1999). Невідомо, чи залишаться ці реакції нормальними після вищих доз ХНН.

Було встановлено, що чоловіки-алкоголіки з сімейною історією алкоголізму (FHP) мають нижчий максимальний рівень АКТГ на рівні 1,0 мкг/кг oCRF, ніж чоловіки без сімейної історії алкоголізму (FHN) (Waltman et al., 1994). Після перорального прийому алкоголю група FHN відчувала тупість реакції ACTH на oCRF, тоді як група FHP цього не робила. Не було різниці між двома групами у відповіді кортизолу на oCRF з алкоголем або без нього. У хворих алкоголіком гострі симптоми абстинентного синдрому (12-72 год після останнього вживання алкоголю) та середньострокова абстиненція (13-42 дні після останнього вживання алкоголю) пов'язані зі зниженою реакцією АКТГ після 100 мкг hCRF (von Bardeleben et al., 1989; Hundt та ін., 2001). Хоча ці висновки схожі на ті, що спостерігаються при великій депресії, автори не розглядали афективні стани.

Вважається, що тривожність, яка характеризує абстиненцію та залежність від наркотиків та/або алкоголю, може бути частково пов'язана з впливом нейронів, що продукують ХНН, у гіпоталамусі, а також у центральному ядрі мигдалини (Richter et al., 1995; Ріхтер і Вайс, 1999). На моделях на тваринах придушення ХНН в мигдалині шляхом прямої інфузії антагоніста ХНН альфа-гвинтовою ХНН ​​(9–41) полегшує аверсивні наслідки синдрому відміни, спричиненого антагоністом опіатів (Heinrichs et al, 1995). Також було показано, що стрес (тобто позбавлення матері перед відлученням від грудей) впливає як на CRS, так і на нервову систему ХПН гіпофіза, включаючи підвищений рівень CRF у середній еміненті гіпоталамуса та підвищене специфічне зв’язування CRF у місцях екстрафізи (Plotsky and Meaney, 1993; Ladd et ін., 1996). Постійне підвищення рівня ХСН у лікворі було показано у приматів, які не є людьми, що зазнали стресу на ранніх стадіях життя (Coplan et al, 1996), та людей з посттравматичним стресовим розладом (Bremner et al, 1997).

Антагоністи активності ХНН послаблюють анксіогенну дію ХНН. Сюди входять антисироватка CRF, неспецифічні антагоністи рецепторів CRF, а також специфічні для CRFR1 пептид і непептидні антагоністи. Однак миші, у яких відсутній ген CRF, продовжують виявляти спричинену стресом поведінку, яка послаблюється антагоністом CRFR1, що може свідчити про наявність ліганда, не пов'язаного з CRF (наприклад, урокортину або невизначеного агоніста CRF), який є активним на рецепторі CRFR1 (Weninger et al, 1999). Як і слід було очікувати, миші, у яких відсутній ген CRFR1, виявляють порушення стресової реакції, включаючи порушення вивільнення АКТГ та кортикостерону (Smith et al., 1998; Timpl et al., 1998; Lee et al., 2001; Bale et al., 2002) .). Цікаво, що базальні рівні АКТГ і кортикостерону не впливали на нокаутованих мишей CRFR1 (Timpl et al, 1998).

ХНН може також сприяти рецидиву стресу, спричиненого наркотиками, у щурів героїну, кокаїну та етанолу (Shaham et al, 1997, 1998; Erb et al., 1998; Le et al., 2000). Індуковане стресом відновлення самовведення героїну частково імітується центральним введенням ХНН і, ймовірно, опосередковується рецептором CRFR1 (Shaham et al., 1997; Erb et al., 1998; Lu et al., 2000, 2001). Ефект ослаблення антагоніста ХНН на повторне введення препарату може бути пов'язаний із видаленням опосередкованого АКТГ вивільнення кортикостерону. Насправді введення кортикостерону полегшує, тоді як його видалення хірургічним шляхом за допомогою адреналектомії або фармакологічно за допомогою метирапону або кетоконазолу зменшує введення кокаїну (Goeders and Guerin, 1996; Erb et al., 1998; Goeders et al., 1998; Mantsch and Goeders, 1999;).

Наші знахідки про значне збільшення реакції АКТГ на більш високу, 2,0 мкг/кг, дозу hCRF у групі метадону порівняно з контрольною групою можуть свідчити про підвищену чутливість гіпофіза до ХНН у групі метадону. Цей ефект вірогідний на рівні гіпофіза поза гематоенцефалічним бар'єром, оскільки hCRF, що вводиться периферично, має слабку центральну пенетрантність (Martins et al, 1996). Чи цей ефект також обумовлений дією hCRF в гіпоталамусі, невідомо.

Дякую

Ця робота була частково підтримана грантами DA-P60-05130, DA00049 та грантом Загального клінічного дослідницького центру (M01-RR00102) від Національного центру дослідницьких ресурсів Національного інституту охорони здоров’я. Ми вдячні за допомогу доктора Полін МакХью, доктора Лізи Борг, Абени Амоа, Ван-Сінь Фен, Девіда Фусселла, Сари Хенді, Лорен Хофманн та Бенджаміна Зайдеса.