100 років гормону росту
кінець 19 ст - з’являється кілька робіт, що стосуються гіпофіза та його відношення до акромегалії, карликовості та гігантизму
1912 рік - Бернард Ашнер узагальнює отримані знання у своїй монографії та висловлює думку, що гіпофіз відповідає за ріст, а його порушення діяльності, ймовірно, спричиняють гігантизм та карликовість
1912 рік - Кушинг узагальнює результати своїх досліджень, описує акромегалію та гігантизм як наслідок гіперфункції гіпофіза (гігантизм виникає, коли щілини росту ще не закриті і ріст не завершений)
1921 рік - Герберт Еванс та Джозеф Лонг експериментально викликали гігантизм у щурів, яким застосовували біологічний екстракт, що посилює ріст, приготований з бичачої гіпофіза
20-ті - На ринку з’являються перші комбіновані біологічні екстракти, приготовані з яєчок, гіпофіза, спинного мозку, лімфатичних вузлів та мозку. Основними їх показаннями були порушення обміну речовин, порушення росту, дегенеративні захворювання, статеві труднощі тощо. (наприклад, ПОЛІГЛАНДИН)
1929 рік - Трейсі Путнам експериментально викликала гігантизм у англійського бульдога, якому щодня протягом 14 днів давали біологічний екстракт гіпофіза великої рогатої худоби
30-ті - робляться перші спроби лікування підліску шляхом застосування біологічних екстрактів з бичачих гіпофізів. Лише в одному випадку публікується інформація про позитивний ефект біологічного екстракту (це продукт ANTUITRIN від Parke-Davis), інші експерименти оцінювали як невдалі.
1936 рік - Houssay публікує, що екстракти з гіпофіза мають значну діабетогенну дію
1944 рік - Чо Хао Лі та Герберт Еванс отримали 40 мг гомогенного білка, що стимулює ріст, з 1 кг аденогіпофізу великої рогатої худоби - вони називають це гормоном росту
1948 рік - на основі нової методології, що застосовується при видобутку, вихід ГР із свинячих та бичачих гіпофізів зростає в 50 разів. У наступний період ГР готують із гіпофіза собак, кроликів, коней, овець, щурів, риб та китів.
1949 рік - існування декількох видів препаратів, що містять ГР, призвело до пошуку біологічних методів, що використовуються для визначення їх активності - наприклад Барлетт пропонує контролювати затримку азоту (анаболічну ефективність) у собак, які харчуються високобілковою дієтою після введення препаратів, що містять РГ.
1950 рік - Armor Research Laboratories виробляє достатню кількість гормону росту з гіпофіза тварин, і в найближчі роки проводиться ряд наукових досліджень - все це підтверджує нездатність гормону тварини стимулювати ріст у людини (GH є видоспецифічним гормоном на відміну від інших гормонів, які ефективний у більшості вищих хребетних). У цей період використовуються лише комбінації ін’єкційного тестостерону та хоріонічного гонадотропіну, щоб стимулювати ріст гіпофізарного нанізму.
1954 рік - У Детройті проходить всесвітній симпозіум щодо GH. Френсіс Мур висловив ідею використання GH для лікування катаболічних станів та опіків. Також була сформульована гіпотеза про опосередкований ефект ГР, який згодом уточнив Вільям Догадей.
1954 рік - Барлетт зазначає взаємозв’язок гормону росту, інсуліну та андрогенів у впливі на баланс азоту у тварин
1956 рік - Соломон підтверджує існування речовини, яка здатна опосередковувати ефект росту ГР на хрящі. Він назвав речовину "фактором сульфатування" (згодом названий соматомедин С або інсуліноподібний фактор росту-1, тобто IGF-1).
1956 рік - Лі та Папкофф представили перший очищений препарат людського гормону росту (hGH) із трупних гіпофізів (гіпофізи, взяті з мертвих тіл людини), недоліком було складна методологія, що застосовується при його вилученні, та низький вихід (процедура отримання гормону росту з біологічних матеріал протягом багатьох років сильно не змінювався) Висушені гіпофізи подрібнювали до дрібнодисперсного порошку і hGH екстрагували відповідним розчином, отриманий рідкий розчин звільняли від домішок і ліофілізували - сушінням без нагрівання лише при сильному заморожуванні твердий субстрат, який поміщали у флакон із гумовою пробивною пробкою. Звичайні суцільноскляні ампули не використовувались для hGH, оскільки вони герметичні при більш високих температурах - hGH є термолабільним, і його біологічна ефективність може бути знижена при підвищених температурах.
1957 рік - Бек опублікував звіт про перше короткострокове застосування hGH
1957 рік - Рабен розробив нову методологію росту гормону росту (до 7,5 мг гормону росту поступово витягували з одного гіпофіза людини) і використовував отриманий гормон росту через рік у десятимісячному лікуванні 17-річного хлопчика з гіпофізарним нанізмом. Під час лікування він зазнав п’ятикратного збільшення приросту (у наступний період hGH неодноразово давали молодим людям з гіпофізарним нанізмом, і на додаток до зростання у більшості також спостерігалася початкова значна втрата жиру).
1959 рік - Ернст Нобіль та Рой Гріп опублікували результати дослідження, яке показує, що примати реагують на введення ГР, отриманого лише з гіпофіза приматів (до приматів, що не належать до людини, належать мавпи). У наступний період шукається відповідний вид мавп, який би послужив джерелом біологічного матеріалу, необхідного для вилучення GH - кілька наукових груп порівнюють вплив hGH та GH мавпи.
кінець 50-х - короткочасні дослідження підтверджують метаболічні ефекти гормону росту - затримка азоту, калію, натрію, магнію та фосфору (збільшення ваги вважається проявом анаболічного ефекту гормону росту - повідомлялося при нормальному та збільшеному споживанні їжі, відсутність збільшення ваги при обмеженому споживанні.) hGH значно покращував анаболічну відповідь пацієнтів з дефіцитом hGH.
перша половина 1960-х - У кількох країнах створені національні центри збору гіпофіза (вони беруться патологоанатомами з тіл мертвих, спеціально обробляються та транспортуються до центру для подальшої обробки), методології вилучення та очищення гормону росту (біологічні лікування) вдосконалюються. Збільшується виробництво гормону росту, який постачається в розподільчу мережу у вигляді ліофілізованих препаратів (у цей період гормон росту доступний лише під кількома торговими назвами - наприклад, у США це ASELLACRIN, у Швеції CRESCORMON, у Данії NANORMON, в Італії GRORM). І в 60-ті, і в 70-ті роки hGH вводять у стандартному режимі дозування - 3x4IU на тиждень, поки зріст пацієнта не досягне бажаного значення. Однак також шукаються інші режими дозування - напр. комбінація з АС та ААС, ХГЧ, частіше введення ХГЧ.
1961 рік - Анаболічний ефект hGH експериментально досліджується при великих опіках
1962 рік - Рот публікує висновок, що гіпоглікемія є потужним стимулом для збільшення секреції гормону росту. У наступний період тест на гіпоглікемію стає стандартним методом виявлення дефіциту гормону росту (гіпоглікемія індукується введенням швидкодіючого інсуліну в дозі 0,05-0,25 МО/кг маси тіла).
1963 рік - діагностика дефіциту гормону росту була вдосконалена із застосуванням нової радіоімунологічної методології
друга половина 1960-х - у країнах колишнього "східного блоку" проводиться експериментальне лабораторне виробництво гормону росту (використовується лише для клінічних випробувань) і готується його промислове виробництво
1966-68 - розроблено тест з використанням внутрішньовенного введення аргініну для стимуляції секреції гормону росту (після взяття зразка крові L-аргініну гідрохлорид дають у 30-хвилинній інфузії в дозі 0,5 г/кг - максимум 30 -35 г. Тест на стимуляцію - це нудота, іноді блювота, підвищена стомлюваність.)
1969 рік - клонідин гідрохлорид (міститься у фармацевтичних препаратах під торговою назвою, наприклад, ADESIPRESS, CATAPRES, CATAPRESAN, DURACLON, KLOFELINO), який є потужним стимулятором секреції GHRH, застосовувався в стимуляційних тестах (клонідин гідрохлорид вводять у дозі 0 після прийому вихідна проба натщесерце, 1 мг/м2 поверхні тіла. Побічні ефекти стимуляційного тесту включають сонливість, блідість, зниження артеріального тиску. Після завершення тесту потрібно мінімум 3 години відпочинку.)
Примітка: В даний час в методах стимуляції використовуються інші методи для визначення недостатньої секреції гормону росту.
- тест з GHRH - GHRH впливає на секрецію hGH, діючи безпосередньо на рецептори, розташовані в гіпофізі. Застосовується 1 мг/кг маси тіла.
- тест з GHRH + піридостигмін - лише піридостигмін (KALYMIN, MESTINON), що вводиться перорально збільшує секрецію гормону росту, ймовірно, інгібуючи соматостатин, але для досягнення більш високої реакції використовується комбінація з GHRH. 120 мг піридостигміну та GHRH вводять у дозі 1 мг/кг маси тіла через 60 хвилин після введення піридостигміну
кінець 60-х - Промислове виробництво hGH здійснюється в колишній Німецькій Демократичній Республіці (SOTROPIN-H вироблявся в Дрездені) та в Польщі (SOMATOHORM вироблявся в Любляні)
1970 рік - новий метод очищення (колонкова хроматографія) був використаний у виробництві hGH, який збільшив чистоту та зменшив утворення антитіл - це знизило ефективність hGH приблизно на 5%
1970 рік - Лі з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско хімічно ідентифікував hGH як 188 амінокислотних поліпептидів та розробив методологію його синтезу. Однак він не застосовувався на практиці через складність (у 1972 р. Було виявлено, що 22 кДа форма, яка містить 191 амінокислоту, є основною частиною hGH. Ефективність синтетично приготовленого 188 амінокислот hGH становила приблизно 10% природного гормону росту.)
1971 рік - Чіллемі з Міланського університету в Італії синтетично підготував кілька середніх ланцюгів гормону росту із значною біологічною активністю
1972 рік - Радянський Союз у Литві на Каунаському заводі ендокринних препаратів (в даний час у Каунасі існує фармацевтична компанія Endokrininiai preparatai, яка виробляє гормональні препарати - наприклад, OMEDREN-L 250 із тим же складом, що й польський OMNADREN, hCG тощо). промислове виробництво гормону росту під торговою назвою СОМАТОТРОПІН ГОЛОВИ
1979 рік - З розвитком генної інженерії вчені також звертають свою увагу на hGH. Цього року була проведена лабораторна підготовка hGH шляхом рекомбінації з кишкової палички - отриманий таким чином rhGH був позначений як "соматрем", оскільки він мав одну додаткову амінокислоту порівняно з природним hGH (це була форма з 192 амінокислотами, з додатковими метіонін)
1982 рік - Novo Nordisk розпочав серію експериментів із власним rhGH, який через шість років зареєстрований під торговою назвою NORDITROPIN для клінічного використання у понад 70 країнах світу.
осінь 1984 - перші три випадки смерті молодих людей від рідкісного синдрому Кройцфельдса-Якобсона (CJS - частота захворювання 1: 1 000 000) - звернуто увагу на той факт, що вони лікувались продуктами, що містять hGH у минуле.
початок 1985 року - Американська агенція з контролю за харчовими продуктами (агентство, яке, серед іншого, схвалює використання фармацевтичних препаратів у США та контролює наявність їх нестероїдних протизапальних препаратів), отримало повідомлення про смерть молодого американця в CJS - молодого чоловіка лікували гормоном росту на рубеж 60-70-х. CJS спричиняє пріони, які в цьому випадку можуть надходити з недостатньо очищеного гормону росту, отриманого із забрудненого гіпофіза - наступні статистичні розрахунки показали ймовірність того, що один забруднений гіпофіз на 5000–20 000 гіпофізів. У США препарати hGH, отримані в результаті обробки понад 1,4 млн. Гіпофізів, були спожиті до 1985 р. (З них реальне забруднення передбачалося в 140 штуках). Ці розрахунки та потенційна загроза епідемії стали причиною того, що FDA заборонила використовувати препарати hGH, приготовані з гіпофіза людини.
кінець 1985 року - Обмеження розподілу гормону росту, отриманого з природного матеріалу, прискорило промислове виробництво в США так званих рекомбінантний гормон росту, який є другим гормоном людини, що готується рекомбінантною ДНК після інсуліну - перші препарати з rhGH у формі ліофілізатів (вироблення rhGH somat, так званий met-hGH, здійснювалось Genentech під торговою назвою ПРОТРОПІН). Препарати, отримані з біологічного матеріалу, все ще продаються в Європі в найближчі роки
1987 рік - метіонін вилучено з rhGH і 22 кДа-подібні продукти природного hGH (наприклад, NUTROPIN, NORDITROPIN) розміщені на ринку. Нова форма rhGH використовується набагато більше, ніж соматра, оскільки після її застосування в організмі людини виробляється значно менше антитіл.
кінець 80-х - опубліковані результати перших експериментальних досліджень, коли rhGH вводили дорослим літнього віку або з явно нижчим рівнем HGH
1989 рік - Соломон і Кунео вводили rhGH групі дорослих і зафіксували середнє збільшення нежирної маси на 5,5 кг та зменшення жирової маси на 5,7 кг
1990 рік - Рудман вводив rhGH групі чоловіків 60-80 років протягом 6 місяців. Він зафіксував зменшення жирової маси в середньому на 14,4%, збільшення жирової маси на 8,8%
на початку 1990-х - всесвітнє виробництво гормону росту з природного матеріалу (включаючи литовський СОМАТОТРОПІН та ГОЛОВУ) остаточно завершується.
першої половини 1990-х - вироблення гормону росту у рідкій формі, що постачається у контейнері (у скляній трубці), придатному для використання у т.зв. аплікаційна ручка. Аплікатор застосовується на практиці і значно полегшує щоденне застосування гормону росту.
1993 рік - Merck опублікував, що в його дослідницьких лабораторіях готували речовини непептидної структури, здатні збільшувати секрецію hGH після перорального прийому (групу цих речовин називали секретором GH)
1994 рік - виробництво rhGH розпочато в Литві (під торговою назвою SOMATOGEN-L, по-литовськи SOMATOGENAS-L, його виробляє компанія Biofa, що базується у Вільнюсі - він виробляє рекомбінантний інтерферон з 1989 року)
1996 рік - була опублікована перша інформація про те, що деякі аналоги метенкефаліну суттєво збільшували секрецію РГ в тестах на щурах - увага кількох наукових груп звертається на дослідження синтетичних речовин з подібним ефектом
кінець 90-х - дослідницькі лабораторії міжнародних фармацевтичних компаній (які вже фактично виробляють продукти, що містять rhGH) інтенсивно працюють над депо-формами rhGH
кінець 90-х - Дослідницькі лабораторії найбільших фармацевтичних компаній вкладають величезні ресурси у розробку нового класу синтетичних речовин, які позитивно впливають на вивільнення гормону росту. Цю групу речовин називають пептидами, що вивільняють гормон росту (GHRP), та секретагогами hGH, до складу яких також входять непептидні речовини. Їх ефективність перевіряється не тільки після ін’єкції, але і після прийому всередину.
1998 рік - Novo Nordisk продає рідку форму rhGH у резервуарі для ручок. За короткий час деякі інші виробники rhGH поставляються з тим же продуктом (більше інформації на www.novonordisk.sk).
2000 рік - успішно завершено розробку аплікаційних ручок, за допомогою яких під тиском застосовують призначену дозу rhGH (така ручка не потребує голки)
2001 рік - завершено серію експериментальних досліджень, в яких підтверджено анаболічний ефект високих добових доз rhGH при лікуванні СРС (синдром короткої кишки)
2002 - з’являється інформація про успішне управління першими депо-формами rhGH, які дозволяють застосовувати один раз на 20 днів