Зв'язок між пролактином та діабетичною ретинопатією
Магістр Доктор Феліпе Сантана Перес, доктор Хуана Ельвіра Макікес Родрігес, доктор Мануель Еміліано Лісея Пудж, доктор Юнайка Діас Закоханий
Національний інститут ендокринології. Гавана Куба.
Ключові слова: пролактин, діабетична ретинопатія, вазоінхіни, 16 кДа-пролактин, ангіогенез.
Ключові слова: пролактин, діабетична ретинопатія, вазоінгібіни, 16 кДа-пролактин, ангіогенез.
Найбільш вивченим фактором росту на сьогоднішній день, завдяки його першочерговій ролі в генезі неоваскулярних захворювань в організмі, є ендотеліальний фактор росту судин (VEGF), димерний глікопротеїн, який секретується перицитами в гіпоксичних умовах. Клітини пігментного епітелію сітківки. та гліальними клітинами (клітини Мюллера). VEGF безпосередньо стимулює розвиток внутрішньої та зовнішньої судин очей, а також діє як судинний фактор проникності. 8 Загалом, у природних умовах існує баланс між промоторними та інгібуючими молекулами ангіогенезу; Однак, коли ці умови змінюються, як це відбувається під час епізодів гіпоксії або запалення, цей баланс порушується, і баланс спрямовує на формування аномальних судин, 5,8 - це новоутворення, які поширюються і кровоточать в склоподібному тілі, і може спричинити відшарування сітківки, що призведе до втрати зору. 9
VEGF був залучений до ДР як медіатор патологічного процесу, званого ангіогенезом, який стосується утворення нових капілярів із вже існуючих судин, які сприяють розвитку та прогресуванню каскаду патофізіологічних подій. VEGF зв’язується з рецепторами ендотеліальних клітин і активує їх, тоді відбувається ферментативна деградація базальної мембрани, ендотеліальні клітини проліферують, мігрують і, нарешті, утворюється нова кровоносна судина; Крім того, це збільшує проникність судин, що також сприяє ангіогенезу. 11 Останні дані свідчать про те, що VEGF може також мати протизапальні властивості. Лейкоцити здатні виробляти і вивільняти його, і він бере участь у руйнуванні гемато-ретинального бар'єру. 12
Беручи ці дані як вихідну точку, розроблено деякі антиангіогенні препарати, серед яких триамцинолон ацетат (АТ), потужний стероїд з антиангіогенною та протизапальною дією, що зменшує експресію VEGF та фактор росту сполучної тканини ( FCTC) в епітеліальних клітинах сітківки, що зазнають окисного стресу. Оскільки VEGF є основним цитокіном, що бере участь в ангіогенезі, а FCTC - основним цитокіном, пов’язаним з фіброзом, зміни у вираженні цих факторів можуть бути важливими механізмами зменшення неоваскуляризації та фіброзу після його введення. 13 Найбільшим недоліком використання ТА є те, що він має короткий біологічний термін життя, що обумовлює необхідність повторення доз з усіма ризиками, що є прихованими при застосуванні інтравітреального шляху, таких як: підвищений внутрішньоочний тиск, який іноді призводить до застосування антигіпертензивних препаратів, 14,15 підвищений ризик ендофтальміту, 16,17, а також поява катаракти або її прискорення, якщо вона вже існує, 18 і рідше, поява крововиливів, сліз або відшарувань у склоподібному тілі сітківки. 19
Досягнуто успіху у розробці інших препаратів з антиангіогенною дією, серед яких бевацизумак (авастин), 20,21 пегаптанібсотрій (макуген) та ранібізумаб (люцентіс), які продемонстрували велику ефективність у їх застосуванні як окремо, так і в поєднанні з лазерною фотокоагуляцією. та хірургічне втручання, але це дуже дорогі альтернативи, які доступні лише у вузькоспеціалізованих центрах і мають такий самий ризик, оскільки шлях їх введення є інтравітреальним.
Пролактин (PRL), фундаментальний гормон лактації, включає широкий спектр дій: при розмноженні, осморегуляції, імунній відповіді, енергетичному обміні та ангіогенезі. 22,23 Серед цих ефектів два останні можуть мати захисне значення проти СД та АД. PRL діє на В-клітину підшлункової залози та стимулює її проліферацію, виживання, синтез та секрецію інсуліну. Існує ще один важливий механізм, за допомогою якого PRL може запобігати прогресуванню та сприяти регресії ДР, який називається протеолітичним перетворенням у вазоінгібіни. 25
Вазоінгібіни належать до групи антиангіогенних факторів, отриманих з більших попередників білка, які не мають інгібуючої дії проти ангіогенезу. 26,27 Вони походять з гормону росту (GH), плацентарного лактогену та PRL. Відгуків про вазоінгібіни, отримані з перших двох гормонів, дуже мало, оскільки найбільш доступна інформація стосується вазоінгібінів, що утворюються з PRL. 28 Протеолітичний поділ PRL продукується різновидами протеаз, серед яких катепсин D 29 та матриксметаллопротеази (MMP), 30 серед інших. Ці пептиди виробляються в гіпофізі та багатьох позагіпофізарних тканинах, 31,32 у сильно васкуляризованих тканинах та в інших, де кровопостачання сильно обмежене, наприклад, в сітківці. При цьому вазоінгібіни були ідентифіковані шляхом їх зв'язування з моноклональними антитілами проти кінцевої частини NH 2 PRL в аналізі вестерн-блот. 33
Продемонстровано дію вазоінгібінів як in vivo, так і in vitro, оскільки вони блокують стимуляцію ангіогенезу, викликану різними факторами, такими як VEGF, фактор фібробластичного росту в проліферації ендотеліальних клітин, 34 при міграції 35 та вазопроникність. 36
Може бути суперечливим припустити, що PRL є захисним фактором проти розвитку або прогресування ДР, знаючи, що під час вагітності рівень цього гормону значно зростає, і що вагітність сама по собі є визнаним фактором ризику погіршення РД. 40 Цей факт наводиться тому, що під час гестації існує проангіогенне середовище, яке характеризується переважанням ангіогенних факторів над антиангіогенними; Було показано, що на цій стадії рівні інсуліноподібного фактора росту (IGF-1) збільшуються, 41 і це було пов'язано з прогресуванням ДР у жінок із СД 1. Разом з цим відомо, що конверсія PRL до вазоінгібінів у цей період знижується, як наслідок великої кількості PRL, що утворюється за цієї обставини. 25 Ларінкарі та ін., 42, 1982 р. Провели дослідження, в якому виявили нижчий рівень пролактину у вагітних із СД порівняно зі здоровими вагітними.
Зниження проангіогенних факторів (IGF-1) та відновлення продукції вазоінгібіну, що сприяли наслідку фізіологічної гіперпролактинемії в період лактації наприкінці вагітності, могли сприяти зменшенню прогресування ДР. 25
Той факт, що у деяких людей із СД з хорошим метаболічним контролем розвивається ДР, тоді як інші з поганим контролем залишаються вільними від цього ускладнення, не ясний і є предметом клінічних та наукових дискусій. Дослідження з ускладненнями контролю діабету (DCCT) показало, що більше ніж у 40% людей із СД із поганим метаболічним контролем не розвивається ДР. 43 Отже, пояснення цього парадоксального явища може бути пов’язане з існуванням можливих захисних факторів, які ще не з’ясовані, включаючи генетичні фактори.
Зв'язок між рівнем PRL, що циркулює, та розвитком DR є суперечливим. Деякі дослідження повідомляють про підвищений рівень PRL, 37,39 знижений, 44 або нормальний 44,45 у людей з PDR. Арнольд та 39 інших людей виявили зворотну залежність між системним LRP та ступенем тяжкості ДР, і вони припускають, що суперечливі висновки досліджень на цю тему обумовлені малою кількістю пацієнтів, які брали участь у цих дослідженнях і не враховували ступінь ДР.
З огляду на всі наукові знання, що узгоджуються з цією проблемою, ми вважаємо, що все ще існують прогалини, які заслуговують на з’ясування, одним із них буде наступний: Чи існує взаємозв’язок між рівнем PRL у плазмі крові та наявністю та/або прогресуванням ДР, і Це може бути використано як можливий біологічний маркер існування вазоінгібінів (16 кДа-фрагментів пролактину) в сітківці?
1. Кляйн Р, Кляйн БЕК, Мосс С.Є., Девіс М.Д., Де Мец Д.Л. Вісконсинське епідеміологічне дослідження діабетичної ретинопатії. Поширеність та ризик діабетичної ретинопатії, коли вік на момент встановлення діагнозу становить менше 30 років. Арка Офтальмол. 1984; 102: 520-6.
2. Скаат А, Четрит А, Бєлкін М, Кінорі М, Калтер-Лейбовічі О. Тенденції часу в захворюваності та причини сліпоти в Ізраїлі. Am J офтальмологія. 2012; 153: 214-21.
3. Williams R, Airey M, Baxter H, Forrester J, Kennedy-Martin T, Girach A. Епідеміологія діабетичної ретинопатії та макулярного набряку: систематичний огляд. Око. 2004; 18: 963-83.
4. Кроуфорд, TN, Alfaro DV, Kerrison JB, Jablon EP. Діабетична ретинопатія та ангіогенез. Curr Diabetes Rev. 2009; 5 (1): 8-13.
5. Кванта А. Ангіогенез очей: роль факторів росту. Acta Ophthalmol Scand. 2006; 84: 282-8.
6. Yoo MH, Hyun HJ, Kob JY, Yoon YH. Рилузол інгібує індуковану VEGF проліферацію ендотеліальних клітин in vitro та індуковане гіоероксією аномальне формування судин in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci.2005; 46: 4780-7.
7. Dorrell M, Uusitalo-Jarvinen H, Aguilar E, Friedlander M. Неоваскуляризація очей: основні механізми та терапевтичні досягнення. Surv Офтальмол. 2007; 52: S3-S19.
8. Хатчесон К.А. Ретинопатія недоношених. Curr Opin Ophthalmol. 2003; 14: 286-90.
9. Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA, El-Remessy AE, Al-Shabrawey M, Platt DH, et al. Ендотеліальний фактор росту судин та діабетична ретинопатія: патофізіологічні механізми та перспективи лікування. Diabetes Metab Res Rev. 2003; 19: 442-55.
10. Гупта К. Ангіогенез: прокляття чи лікування? Postgrad Med J. 2005; 81: 236-42.
11. Феррара Н. Роль судинного фактора росту ендотелію у фізіологічному та патологічному ангіогенезі: терапевтичні наслідки. Семен Онкол. 2002; 29 (додаток 16): 10-4.
12. Ішіда С, Усуї Т, Ямасіро К, Каджі Ю, Амано С, Огура Ю та ін. Запалення, опосередковане VEGF 164, необхідне для патологічної, але не фізіологічної індукованої ішемією неоваскуляризації сітківки. J Exp Med. 2003; 198: 483-9.
13. Matsuda S, Gomi F, Oshima Y, Tohyama M, Tano Y. Знижений фактор росту судинного ендотелію та фактор росту сполучної тканини, індукований триамцинолоном у клітинах ARPE19 в умовах окисного стресу. Invest Ophthalmol Vis Sci.2005; 46: 1062-8.
14. Крейсіг I, Дегенрінг РФ, Йонас Дж. Дифузний діабетичний набряк жовтої плями. Внутрішньоочний тиск після інтравітреального триамцинолону ацетоніду. Офтальмолог. 2005; 102: 153-7.
15. Йонас Дж. Б., Дегенрінг РФ, Крейсіг І, Аккойюн І, Кампетер Б.А. Підвищення внутрішньоочного тиску після ін’єкції триамцинолону ацетоніду. Офтальмологія. 2006; 112: 593-8.
16. Рот Д.Б., Чіч Дж., Шпірн М.Дж., Грін С.Н., Яріан Д.Л., Чаудрі Н.А. Неінфекційний ендофтальміт, пов’язаний з інтравітреальними ін’єкціями ацетоніду триамцинолону. Am J Офтальмол. 2003; 121: 1279-82.
17. Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP, et al. Гострий ендофтальміт після інтравітреального введення триамцинолону ацетоніду. Am J Офтальмол. 2003; 136: 791-6.
18. Лю Ф.К., Мартідіс А. Ускладнення інтравітреального ацетоніду триамцинолону. Асоціація досліджень зору та офтальмології (ARVO). Щорічна зустріч, Форт-Лодердейл, Флорида, США; Травень 2003 р.
19. Chich JJ, Li M, Martidis A. Інтравітреальний ацетонід триамцинолону при діабетичному макулярному набряку. Асоціація досліджень зору та офтальмології (ARVO). Щорічна зустріч, Форт-Лодердейл, Флорида, США; Травень 2003 р.
20. Ейвері Р.Л., Перлман Дж., Дієрамічі Д.Є., Рабена М.Д., Кастелларін А.А., Насір М.А. та ін. Інтравітреальний бевацизумаб (Авастин) при лікуванні проліферативної діабетичної ретинопатії. Офтальмологія. 2006; 113: 1695-705.
21. Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, Wolf A, Priglinger S, Starua R, et al. Інтравітреальна терапія бевацизумабом (Avastin) при стійкому дифузному діабетичному набряку жовтої плями. Сітківка ока. 2006; 26: 999-1005.
22. Clapp C, Thebault S, Jeziorski MC, Martínez De La Escalera G. Пептидна гормональна регуляція ангіогенезу. Physiol Rev. 2009; 89: 1177-215.
23. Фрімен М.Є., Канійська Б, Лерант А, Надь Г. Пролактин: будова, функції та регуляція секреції. Physiol Rev. 2000; 80: 1523-631.
24. Brelje TC, Scharp DW, Lacy PE, Ogren L, Talamantes F, Robertson M, et al. Вплив гомологічних плацентарних лактогенів, пролактинів та гормонів росту на поділ В-клітин острова та секрецію інсуліну на острівцях щурів, мишей та людини: вплив на плацентарну лактогенну регуляцію функції острівців під час вагітності. Ендокринологія. 1993; 132: 879-87.
25. Triebel J, Macotela Y, Martínez de la Escalera G, Clapp C. Пролактин та вазоінгібіни: ендогенні гравці при діабетичній ретинопатії. IUBMB Life. 2011; 63: 806-10.
26. Dhanabal M, Sethuraman N. Ендогенні інгібітори ангіогенезу як терапевтичні засоби: історична перспектива та напрямок майбутнього. Останні відкриті патентні протипухлинні препарати. 2006; 1: 223-36.
27. Nyberg P, Xie L, Kalluri R. Ендогенні інгібітори ангіогенезу. Cancer Res.2005; 65: 3967-79.
28. Clapp C, Thebaulth S, Arnold E, Garcia C, Rivera JC, Martinez de la Escalera G. Вазоінгібіни: нові інгібітори очного ангіогенезу. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295: E772-E778.
29. Бальдоккі Р.А., Тан Л, Кінг Д.С., Ніколл КС. Мас-спектрометричний аналіз фрагмента, отриманого розщепленням та відновленням пролактину щурів: докази того, що ферментом розщеплення є катепсин D. Ендокринологія. 1993; 133: 935-8.
30. Macotela Y, Aguilar MB, Guzmán Morales J, Rivera JC, Zermeno C, López Barrera F, et al. Матричні металопротеази з хондроцитів генерують антиангіогенний 16-кдпролактин. J Cell Sci.2006; 119: 1790-800.
31. Clapp C, Aranda J, González C, Jeziorski MC, Martinez de la Escalera G. Вазоінгібіни: ендогенні регулятори ангіогенезу та судинної функції. Тенденції Ендокринол Метаб. 2006; 17: 301-7.
32. Clapp C, Thebaulth S, Martinez de la Escalera G. Роль пролактину та вазоінгібінів у регуляції судинної функції молочної залози. J Біолнеоплазія молочної залози. 2008; 13: 55-67.
33. Aranda J, Rivera JC, Jeziorski MC, Riesgo-Escobar J, Nava G, López Barrera F, et al. Пролактини є природними інгібіторами ангіогенезу в сітківці. Invest Opthalmol Vis Sci.2005; 46: 2947-53.
34. Clapp C, Martial JA, Guzmán RC, Rentier-Delrue F, Weiner RI. N-кінцевий фрагмент 16-кілодалтонного пролактину людини є потужним інгібітором ангіогенезу. Ендокринологія. 1993; 133: 1292-9.
35. Лі Ш, Кунц Дж, Лін Ш, Ю-Лі ЛЙ. 16 кда-пролактин пригнічує міграцію ендотеліальних клітин шляхом регулювання знижувального шляху Ras-Tiam1-Rac1-Pak1. Cancer Res.2007; 67: 11045-53.
36. Гарсія С, Аранда Дж, Арнольд Дж, Тебо С, Макотела Ю, Лопес Ф та ін. Вазоінгібіни запобігають вазопроникності сітківки, пов’язаній з діабетичною ретинопатією у щурів, за допомогою інактивації eNOS протеїнфосфатази 2А. J Clinic Invest. 2008; 118: 2291-300.
37. Mooradian AD, Morley JE, Billington CJ, Slag MF, Elson MK, Shafer RB. Гіперпролактинемія у діабетиків чоловічої статі. Postgrad Med J. 1985; 61: 11-4.
38. Harter M, Balarac N, Pourcher P, Koslowski JM, Krebs B, Ramaioli A. Діабетична ретинопатія та пролактин. Ланцет. 1976; 2: 961-2.
39. Арнольд Е, Рівера Дж. К., Тебо С, Морено-Парамо Д, Квіроз-Меркадо Н, Квінтанар-Стефано А та ін. Високий рівень сироваткового пролактину захищає від діабетичної ретинопатії, збільшуючи очні вазоінгібіни. Діабет. 2010; 59: 3192-7.
40. Лоуренс Р.Д. Гостра ретинопатія без гіперпієзу при діабетичній вагітності. Br J Офтальмол. 1948; 32: 461-5.
41. Рінгхольм Л, Вестгаард М, Лаугесен КС, Джуул А, Дамм П, Матьєсен Е.Р. Індуковане вагітністю збільшення циркулюючого IGF-I асоціюється з прогресуванням діабетичної ретинопатії у жінок з діабетом 1 типу. Гормон росту IGF Res.2011; 21: 25-30.
42. Larinkari J, Laatikainen L, Ranta T, Mörönen P, Pesonen K, Laatikainen T. Метаболічний контроль та рівень гормонів у сироватці крові щодо ретинопатії вагітності. Діабетологія. 1982; 22: 327-30.
43. Чжан Л., Крзентовський Г., Альберт А, Лефевр П.Дж. Ризик розвитку ретинопатії при контролі діабету та ускладненнях, хворих на цукровий діабет типу 1 з хорошим або поганим метаболічним контролем. Догляд за діабетом. 2001; 24: 1275-9.
44. Cerasola GA, Donatelli M, Sinagra D, Russo V, Amico LM, Lodato G. Дослідження секреції гіпофіза щодо ретинопатії у пацієнтів з юнацьким цукровим діабетом. Acta Diabetol Lat. 1981; 18: 319-28.
45. Froland A, Hagen C, Lauritzen E. Діабетична ретинопатія та пролактин. Ланцет. 1977; 1:45.
Отримано: 8 вересня 2012 р.
Затверджено: 7 листопада 2012 р.