клас

Абстрактна довідка: Ми провели I режим: Пацієнтам із розвиненими солідними пухлинами, які не відповідали на стандартну терапію, перорально відбирали двічі на день пероральні капсули гідрогенсульфату, а циксутумумаб вводили внутрішньовенно кожні 28 днів протягом 1 дня.

Результати: Тридцять пацієнтів були зараховані до когорти, що визначає дозу, та до когорти розширення. Часткові відповіді двох пацієнтів були у одного непідтвердженого, у одного пацієнта з раком щитовидної залози дикого типу BRAF та у одного пацієнта з мовно-плоскоклітинним раком мови, а у шести пацієнтів було більше 6 місяців для досягнення прогресування, включаючи рак щитовидної залози. Порівняння біоптатів до лікування та до лікування показало значне пригнічення активності pERK та pS6 під час лікування.

Після зв’язування ліганду IGF, IGF-1R піддається автофосфорилюванню, індукуючи різні субстратні активності та подальшу активність.

Індуліноподібний фактор росту-1, опосередкований передачею сигналів, включає низку клітинних процесів, включаючи проліферацію, виживання, апоптоз, диференціацію, метаболізм та способи схуднення за допомогою аддеральної моторики Baserga, компоненти шляху, клас зниження ваги ctcae у KRAS та BRAF активаційні мутації виявляються у багатьох видів раку, і останні зусилля з розробки лікарських препаратів були зосереджені на пригніченні цих провідних компонентів, Русконі та ін. Крім того, IGF-1 є потужним мітогенним фактором втрати ваги для клітин росту ctcae, і більшість ступенів ctcae для схуднення виражаються, хоча для рецептора IGF-1 Baserga було виявлено дуже мало активаційних мутацій або ампліфікації g, дослідження інгібіторів одного агента IGF-1R та цілей нижче за течією, як правило, показало лише помірні клінічні реакції Втрата ваги ctcae та ін., Кілька досліджень in vitro продемонстровано більше інгібування апоптозу та росту у декількох супутніх інгібування мішеней шляху IGF-1 з Шелтоном та ін.,; Бертран та ін.,; Яночко та Екхарт,; Джи,; Бак та ін.,; Робертс та ін.,; Фланіган та ін.,; Моліна-Аркас та ін.,; Реншоу та ін., Припускаючи, що такий підхід може зменшити компенсацію мосту та підйому на маршрутах.

Обидва препарати продемонстрували безпеку та переносимість у One Agent I. Системи клінічного випробування Imclone I,; Ротенберг та ін.

Щоб перевірити безпечне та допустиме інгібування ctcae для зниження ваги шляху IGF, ми провели відкрите, відкрите, перше фазове клінічне випробування з підвищенням дози з вдосконаленою терапією циксутумумабом та селуметинібом у поєднанні з запущеними пухлинами, включаючи фармакокінетичний аналіз в ПК. Пацієнти та методи, які вчаться проектувати Це дослідження було проведено після схвалення нашим інституційним органом з огляду, і ми отримали поінформовану згоду від усіх пацієнтів.

Це дослідження доступне за адресою www. Дослідження складалося з початкової когорти збільшення дози та другої когорти розширення пацієнтів, які отримували лікування МТД з додатковими корельованими дослідженнями ФК та ​​ФД. Щонайменше три пацієнти отримували лікування на кожному рівні дози, і токсичність спостерігали протягом перших 6 тижнів лікування, перш ніж дозу збільшили до наступного рівня.

Якщо жоден з трьох пацієнтів не відчував ДЛТ, дозу збільшували до наступного рівня; якщо у одного з трьох пацієнтів спостерігалася ДЛТ, рівень дози був збільшений у шести пацієнтів.

Якщо у одного або кількох додаткових пацієнтів виявляли DLT, ступінь зниження ваги ctcae, попередній рівень дози слід вважати MTD і застосовувався для наступної когорти розширення. Критерії прийнятності Пацієнти повинні були мати прогресивний або метастатичний твердий ступінь зниження ваги ctcae, стійкий до будь-якої попередньої стандартної терапії з вимірюваною хворобою 1 см та періодом очищення щонайменше 4 тижні від попередньої хіміотерапії або опромінення, і всі пов'язані токсичності були 1.

Потрібна була адекватна гематологічна, ниркова, печінкова та серцева функції. Крім того, зниження ваги ctcae класу було розпочато до початку лікування в початковому офтальмологічному дослідженні через раніше повідомлену офтальмотоксичність інгібіторами МЕК. Заборонено одночасне використання досліджуваних препаратів з інгібіторами або індукторами CYP1A2.

Пацієнти отримували перорально двічі на день втрату ваги ctcae двічі на день протягом 28-денного циклу капсул селюметиніб-бісульфату, введених натщесерце, на основі раніше сприятливих даних ПК, натщесерце Leijen et al., Пацієнти в кожному циклі 1. Дослідження доза була вибрана. Ми обрали її шляхом обговорення та вступу до Програми терапії та оцінки раку Національного інституту раку.

Таблиця в повному розмірі Токсичність, що обмежує дозу Пацієнтів з інтегральною втратою ваги оцінювали, якщо було отримано хоча б одну дозу досліджуваного препарату.

Високий кров'яний тиск 2 і 3 ступеня

Втрата ваги Аргса, яка відмовилася з причини, відмінної від токсичності протягом перших 6 тижнів, не була включена у визначення збільшення дози. Токсичність комбінації, що обмежує дози, була визначена як така, що спостерігається протягом перших 6 тижнів лікування через потенційний, ймовірний або сильно пов’язаний досліджуваний препарат через період напіввиведення циксутумумабу та відповідає одному з наступних критеріїв: 4.

Анемія внаслідок крововтрати не повинна розглядатися як обмеження дози. Вимірювання ефекту Вторинною метою нашого дослідження була оцінка попередніх доказів ефективності комбінованої терапії щодо критерію відповіді RECIST 1.

Пацієнти повинні пройти два терапевтичні цикли для оцінки рентгенологічної відповіді. Пацієнтів доводилося знімати кожні 8 тижнів або частіше, якщо це клінічно показано. Пацієнти, які відповідали критеріям часткової відповіді, повинні були пройти підтверджуюче дослідження через 4 тижні.

Фармакокінетичні показники суметинібу вимірювали через 1. Серійні проби венозної крові проводили до лікування та через 0, 5, 1, 1, 5, 2, 4 та 8 годин після лікування.

Зразки відбирали в пробірки з ЕДТА. Після втрати ctcae отриману плазму заморожували при ° C до моменту аналізу. Концентрації селуметинібу та його основного метаболіту, N-дезметилселюметинібу, у плазмі крові визначали за допомогою валідованої рідинної хроматографічної мас-спектрометрії як втрату концентрації ctcae ступеня 2,00 - нг мл-1 селяметинібу та 2,00— нг мл -1 N-дезметил селеметинібу Quotient Bio Analytical LGC магазин у Фордем, Великобританія.

Фармакокінетична оцінка циксутумумабу в цьому дослідженні не проводилась через низьку взаємодію між моноклональними антитілами та селуметинібом.

Пацієнтам проводили дві обов’язкові біопсії пухлини для аналізу на PD, першу перед початком лікування та другу після першого циклу лікування. Багаточисельні зразки біопсії, отримані під контролем ультразвуку або КТ, були вбудовані в блоки ctcae для зниження ваги та парафінові блоки. H-бали розраховували на основі відсотка клітин, що експресують мішень, та інтенсивності фарбування ctcae втрати ваги щонайменше у трьох різних зразках для кожної пухлини.

Дозу ctcae для схуднення поступово збільшували загалом у шести пацієнтів на передбачуваній MTD. Пацієнти, які не повідомили про ДЛТ, які були відмінені за 6 тижнів до дослідження, не вважалися оцінюваними з точки зору безпеки.

Пропорції пацієнтів з токсичністю були узагальнені з використанням описової статистики. Реакції пухлини визначали з моменту початкового лікування до моменту прогресування захворювання, включаючи рентгенологічне прогресування або клінічне прогресування, з моменту клінічного прогресування, що вимагає завершення дослідження.

Змінні ФК були розраховані стандартними некласовими методами з WinNonlin 6. Для дослідницького аналізу кореляцій PD були проведені кореляції Пірсона, тести Манна-Уітні та непарні t-тести для визначення найкращої залежності між експресією цілі PD та експозицією та реакцією ФК. фільтрувати. Результати Характеристика пацієнта У цьому дослідженні брали участь тридцять пацієнтів із розвиненими солідними пухлинами. У цьому дослідженні брали участь декілька типів пухлин, у тому числі 13 шлунково-кишкових схуднення ctcae колоректальної, підшлункової залози та жовчі та 4 пацієнти з раком щитовидної залози 2.

Більшість пацієнтів отримували щонайменше три хіміотерапевтичні методи лікування середнього рівня захворювання 3; Діапазон 0-12.

Дев'ятнадцять із 30 пацієнтів досліджувались щонайменше 8 тижнів, а їх реакцію на захворювання оцінювали за допомогою рентгенівського тренінгу. З пацієнтів, які кинули дослідження до кінця двох циклів, четверо пацієнтів зробили це через значні побічні явища, пов’язані із захворюваннями, троє пацієнтів через клінічне прогресування або погіршення стану, а чотири пацієнти через токсичність, пов’язану з наркотиками, на один рівень дози пацієнта в когорті розширення і три на 2.

Повна втрата ваги 35 фунтів жиру Токсичність та побічні ефекти Комбінація препаратів добре переносилась у більшості пацієнтів у досліджених дозах.

Зеджула - Новини - 2020

Перший, клас ctcae для схуднення 1. Нарешті, усього було зараховано 10 пацієнтів до 2. Троє з цих пацієнтів мали змінити визначення співвідношення DLT через скасування тесту ctcae для схуднення перед завершенням циклу з причин нетоксичності. Однак у цих додаткових пацієнтів був інший DLT клас схуднення для зниження ваги, тому в 1-му резюме, в 1-му дослідженні, усі DLT мали офтальмологічні симптоми.

Першим пацієнтом, який пройшов лікування ДЛТ, був.

Дієта проти дієта

Офтальмологічне обстеження головного мозку та МРТ не показали відхилень. Порушення зору зникали протягом тижня після відміни досліджуваних препаратів.

У другого пацієнта на рівні дози 2 втрата ваги у правильному полі зору ctcae ступеня виникла із сліпими плямами на другий день лікування селуметинібом. При офтальмологічному обстеженні гострота зору значно знизилася при порушеннях епітелію пігменту в сітківці та плямі. Подальше спостереження показало вирішення змін через 4 місяці, і пацієнт повідомив про покращення зору, хоча і не повне вирішення.

Третій пацієнт, у якого в офтальмологічній ДЛТ з’явилися чорні поля зору в полі зору на рівні дози 1 через 1 день лікування. Офтальмологічна оцінка не показала змін у порівнянні з базовим іспитом.

Повнорозмірна таблиця У дослідженні два пацієнти перенесли інсульт. Перший пацієнт розвинувся через 2 дні після початку введення досліджуваного препарату, і було виявлено тромботичний інсульт.

Однак візуалізація відповідала підгострій події, і її симптоми передували введенню досліджуваного препарату до детального дослідження.

Що таке чисто клітинна саркома

За допомогою неврологічної консультації було виявлено, що ймовірність зниження ваги ctcae, ймовірно, мала місце перед початком дослідження лікарських засобів. Однак пацієнт на той час припинив дослідження. Другий пацієнт продемонстрував 2 тижні лікування зі зміненим психічним статусом та непорушенням, а при оцінці МРТ було виявлено кілька ішемічних інфарктів. Інфаркти клітин селезінки були виявлені перед надходженням до дослідження, ступінь зниження ваги ctcae знову визначали за допомогою неврологічної консультації, щоб вказати, що це були ймовірні хронічні емболічні явища до вступу в дослідження.

Пацієнти не мали гіпертонії, пов’язаної з лікуванням. Втрата дози ctcae ступеня Двом пацієнтам потрібно було зменшити дозу як циксутумумабу, так і селуметинібу, один - для значної м’язової втоми та зменшення обсягу рухів шиї, а інший - при фібриляції передсердь.