предметів

У людей із ожирінням, що страждають на рак підшлункової залози, багато взаємодій між жировими клітинами та запальним мікросередовищем, що оточує пухлину, призводять до прогнозу та результату хіміотерапії нижче середнього.

Зростаюча частота ожиріння матиме ще більший вплив на систему охорони здоров’я, ніж вважалося спочатку, оскільки ожиріння є головним фактором ризику розвитку раку 1. Люди з ожирінням мають значно підвищений ризик розвитку типу раку підшлункової залози, відомого як протокова аденокарцинома підшлункової залози, яка є четвертою за частотою причиною смерті від раку 1. Запальне мікросередовище є ознакою раку, але мало відомо про те, як зміни в навколишній сполучній тканині (стромі) сприяють ініціюванню пухлини та прогресуванню ожиріння. Написання в Cancer Discovery, Incio та співавт. 2 представляють своє дослідження того, як жирові клітини в мікросередовищі навколо ракових клітин сприяють ініціюванню та прогресуванню пухлини як у мишей, так і у людей.

Формування пухлини в підшлунковій залозі включає помітне структурне спотворення тканин, пов’язане з порушенням роботи ацинарних клітин травного ферменту, інфільтрацією тканин імунними клітинами, сильною фіброзною реакцією (також відомою як фіброз, надлишок сполучної тканини або білок колагену навколо пухлини) та вище, ніж звичайний матеріал позаклітинного матриксу. Ракові захворювання у людей із ожирінням, як правило, пов’язані з підвищеним вмістом жирових клітин (адипоцитів) порівняно з пухлинами у пацієнтів, які не страждають ожирінням; однак функція цих жирових клітин при раку підшлункової залози не була чіткою.

Incio та його колеги показують, що у мишей адипоцити, поряд з імунними клітинами та зірчастими клітинами підшлункової залози, передають через білок IL-1β та рецептор ангіотензину AT1 контроль міграції імунних клітин, званих нейтрофілами, в мікросередовище пухлини. Це підвищує запальну та фіброзну реакцію в мікросередовищі раку підшлункової залози таким чином, що призводить до поганої реакції на хіміотерапію та поганого прогнозу.

У мишей із ожирінням виявлено, що мікросередовище пухлини містить адипоцити, які збільшуються як за розміром, так і за кількістю, частково через пухлини, що вторглися в сусідню білу жирову тканину. Дослідники спостерігали рясну фіброзну реакцію в областях пухлини, збагачених адипоцитами або поблизу жирової тканини. Ці результати дозволяють припустити, що фіброз є ознакою жирової тканини у людей з ожирінням, хворих на рак підшлункової залози, і що накопичення білка позаклітинного матриксу колагену, який є частиною фібротичної відповіді, поблизу адипоцитів є важливою характеристикою ожиріння. Інціо та його колеги також виявили, що інфільтрація адипоцитів у мікросередовище пухлини корелює з гіршим прогнозом та результатами лікування у пацієнтів.

Автори припустили, що у людей з раком підшлункової залози накопичення адипоцитів, пов'язане з ожирінням, посилює фіброз, сприяє прогресуванню пухлини та перешкоджає доставці та ефективності хіміотерапевтичних засобів. Коли вони перевірили відсоток перфузійних кровоносних судин у певній ділянці пухлини миші, вони виявили, що він значно знизився у тварин із ожирінням. Щоб визначити, чи відповідальна перфузія через судини за неефективну доставку хіміотерапевтичних засобів, автори вимірювали поглинання хіміотерапевтичного препарату 5-фторурацилу у мишей. Ожиріння суттєво зменшило абсорбцію лікарських засобів порівняно з прийомом страждаючих ожирінням контрольних тварин, тим самим зменшуючи ефективність хіміотерапії (рис. 1).

пухлин

Пухлини промиваються судинами, що дозволяють потрапляти хіміотерапевтичним препаратам. Incio та співавт. 2 показують, що в контексті ожиріння доступ до пухлин підшлункової залози обмежений поганою перфузією судин пухлини, що призводить до зменшення реакції пухлинних клітин на хіміотерапевтичні препарати. При ожирінні спостерігається збільшення зоряних клітин підшлункової залози, імунних клітин, таких як нейтрофіли та сигнальні молекули IL-1β, а також більших жирових клітин (адипоцитів). Щільніше клітинне мікросередовище, яке спостерігається при ожирінні, спричиняє підвищений механічний натяг у тканині та може обмежити перфузію судин. Цей механічний стрес обумовлений перехресними перешкодами сигналів між адипоцитами, нейтрофілами, зірчастими клітинами підшлункової залози та іншими компонентами тканинного мікросередовища. Цей перехресний зв’язок призводить до збільшення запальних клітин, таких як нейтрофіли, та надлишку волокнистої сполучної тканини поблизу пухлини.

Повнорозмірне зображення

Вважається, що хронічний фіброз відіграє вирішальну роль у збільшенні росту пухлини та зменшенні доставки ліків. Однак у попередніх дослідженнях пригнічення хронічного фіброзу або інгібуючими сполуками 3, або генетичними мутаціями 3, 4 призводило до посилення імуносупресії, прискореного росту пухлини та зменшення виживання, що вказує на те, що дерево пухлини може обмежувати ріст пухлини.

Навпаки, Incio та співавт. показують, що інгібування основного профіброзного сигнального шляху AT1 у мишей пригнічувало прогресування пухлини. Автори припускають, що міграція до пов'язаної з пухлиною тканини нейтрофілів та вироблення IL-1β повинна бути головною рушійною силою в регуляції росту пухлини в цьому контексті, хоча зміни перфузії судин через зниження артеріального тиску також відіграють незначну роль. Коли автори виснажували нейтрофіли або блокували активність IL-1β за допомогою терапії антитілами, імуносупресивне мікросередовище змінювалося, а прогресія раку підшлункової залози зменшувалась. Експериментальне націлювання сигналізації AT1 у мишей також може вплинути на інші процеси, що перебувають після передачі сигналів AT1, такі як перехід епітеліальних клітин до мезенхімальних клітин або диференціація адипоцитів - і цілком можливо, що ці процеси відповідають за зменшення частоти ожиріння. прогресування пухлини.

Хоча автори співвідносять фіброзну реакцію з розміром пухлини, важко оцінити, чи є фіброзна відповідь чи ріст пухлини на першому місці, оскільки зменшення прогресування пухлини в кінцевому підсумку призведе до зменшення інфільтрації імунних клітин в мікросередовище пухлини та зменшення фіброзу. У будь-якому випадку результати цього дослідження та 3, 4 інших підкреслюють необхідність подальшої оцінки функціональної користі фіброзу в ініціації та прогресуванні раку підшлункової залози, особливо ожиріння.

Клітинні зміни, викликані механічними силами, набувають широкого визнання як такі, що відіграють роль у різних захворюваннях 5. Гомеостаз у балансі між внутрішніми та зовнішніми силами на клітини (стан фізичного стресу, відомий як стрес-гомеостаз) може регулювати апоптотичну загибель клітин, проліферацію, адгезію та міграцію клітин, а його дерегуляція може призвести до підвищеної сприйнятливості до раку. Крім того, фізичні подразники від тиску, що чиниться твердими тканинними компонентами мікросередовища пухлини, можуть стискати судини, спричиняючи погану перфузію пухлини. .

Інціо та його колеги показали, що лікування блокатором АТ1 лозартаном може зменшити механічне навантаження на клітини та зменшити ріст пухлини у мишей з раком підшлункової залози. Подальші дослідження необхідні для дослідження типу транскрипційного перемикача, який індукує гомеостаз напруги в щільному клітинному середовищі мікросередовища пухлини при ожирінні. Пригнічення механічних сил, що діють на клітини при раку підшлункової залози, може забезпечити подальші вказівки щодо подальшого клінічного лікування. Нормалізація позаклітинного матриксу пухлини за рахунок зменшення жорсткості матриксу може бути більш ефективною та безпечною, ніж спроба безпосереднього видалення стромальних компонентів.

Іншим ключовим питанням є взаємозв'язок між жировими клітинами та регуляцією стовбурових клітин. Дорослі білі адипоцити - запаси жирів, які контролюють енергетичний обмін - реагують на харчові та гормональні подразники шляхом секреції сигнальних білків. Дослідження вказують на білий жировий жир, який виконує функції регенерації тканин та регуляції стовбурових клітин, а адипоцити є центром кількох аспектів прогресування раку 7. Мезенхімальні стовбурові клітини та стромальні стовбурові клітини суттєво сприяють утворенню адипоцитів. Механічний стрес також є пусковим механізмом для збільшення кількості популяцій стовбурових клітин 8 .

Цікаво було б визначити походження адипоцитів у підшлунковій залозі, їх долю та фенотип (чи утворюють клітини білий або коричневий жир, а також тип компонента, який вони виділяють). Інші потенційні теми досліджень включають вивчення переваг одержуваних адипоцитами сигналів, які набувають і, можливо, поляризують диференціацію імунних клітин; функція інвазії адипоцитів під час формування пухлини; та роль збою енергетичного обміну при ожирінні.

Робота Incio та співавт. Забезпечує надійне клітинне та молекулярне пояснення посиленої взаємодії адипоцитів із клітинами мікрозапального середовища прозапальної та профібротичної пухлини, що прискорює прогресування захворювання та ускладнює терапію. Чи можливо системне націлювання на асоційовані з пухлиною нейтрофіли, зірчасті клітини підшлункової залози або адипоцити, не викликаючи побічного порушення функцій господаря? Така шкода може стати серйозною проблемою для успішного безпосереднього перекладу поточних висновків у клініку. Тільки час покаже, чи орієнтація на IL-1β або нейтрофіли може забезпечити можливості для успішного терапевтичного втручання. Найкращий профілактичний підхід - це, звичайно, здорове харчування та фізичні вправи.

Примітки

Переглядайте всі новини та погляди

Пов’язані посилання

Пов’язані посилання в Дослідженнях природи

  • Стовбурові клітини: харчовий жир сприяє порушенням регуляції роботи кишечника

Коментарі

Надсилаючи коментар, ви погоджуєтесь дотримуватися наших Загальних положень та умов та Правил спільноти. Якщо ви вважаєте, що це образливий вчинок, який не відповідає нашим умовам чи інструкціям, повідомте про це як про недоречний.