Злоякісна меланома - нові аспекти дослідження
Анотація:
Злоякісна меланома є однією з пухлин у Словацькій Республіці з постійно зростаючою частотою та смертністю. Проблема злоякісної меланоми була і є предметом інтенсивних досліджень у багатьох проектах. Їх цілі зосереджені на виявленні нових діагностичних та прогностичних маркерів, але особливо потенційних терапевтичних цілей. Прогноз пацієнтів покращився за останні роки. Це пов’язано головним чином із впровадженням нових терапевтичних підходів у лікуванні злоякісної меланоми. Цільова терапія та особливо інгібітори імунної відповіді дали значний перелом у лікуванні метастатичних злоякісних меланом. Застосування результатів досліджень на практиці представляє нову надію для пацієнтів із злоякісною меланомою в майбутньому.
Ключові слова: злоякісна меланома, дослідження, огляд, сучасний погляд
Хоча злоякісна меланома не є однією із злоякісних пухлин з найвищим рівнем захворюваності в Словацькій Республіці, вона є серйозною через відносно високу смертність, особливо якщо вона виявляється на пізніх стадіях захворювання. Постійно зростаюча захворюваність цією пухлиною по всій Європі викликає тривогу. У Словацькій Республіці захворюваність зросла більш ніж утричі за останні 30 років, у 1978 р. Захворюваність становила 3,9 на 100 000 жителів, у 2007 р. Вона досягла 12,19 на 100 000 жителів (графік 1)(1). Критичним є також чотирикратне збільшення смертності за той самий проміжок часу - з 0,8 на 100 000 у 1978 році до 3,65 на 100 000 у 2010 році. Захворюваність на меланому зросла в останні десятиліття, особливо серед населення віком старше 45 років. старше 70 років - більше 40 на 100 000 населення (графік 2)(1).
Ключовим фактором ризику його виникнення є вплив УФ-випромінювання. Пухлину можна запобігти, уникаючи потрапляння прямих сонячних променів або використання захисних засобів зменшує ризик її появи у схильних людей.
Вторинна профілактика, професійне дерматологічне обстеження за допомогою дерматоскопа дозволить виявити ранні неінвазивні або малоінвазивні ураження. Саме раннє виявлення значно збільшує виживання пацієнта. Більшість меланом відловлюються на ранній, тобто піддається лікуванню, стадії завдяки доступності методів скринінгу та тривалому навчанню населення про ризики. П’ятирічне виживання в середньому становить 91%, до 98% для локалізованого раку. Однак виживання значно зменшується, якщо хвороба виявляється на більш пізній стадії (2). Метастатична меланома - одна з найбільш агресивних та швидко прогресуючих пухлин в історії, з дуже обмеженими ефективними варіантами лікування. У випадках метастатичної меланоми 10-річна виживаність становить менше 10% (3). Інша проблема полягає в тому, що, незважаючи на раннє виявлення та терапію на ранніх стадіях, пізні метастази не є винятком.
Проблема злоякісної меланоми була і є предметом інтенсивних досліджень. Це дало змогу з’ясувати кілька молекулярних механізмів, відповідальних за трансформацію та ріст клітин меланоми. Спостерігались мутації кількох генів, що є ключовими для ініціювання трансформації пухлини. Постраждалі шляхи також цікаві з точки зору пошуку нових цілей для протипухлинної терапії.
Історично найбільш відомий механізм ініціювання пухлинної пухлини меланоми пов'язаний з конститутивною активацією мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), складного сигнального шляху, що включає білки RAS/RAF та інші протеїнкінази, включаючи MEK та ERK. Цей шлях також виявився критичним для фази росту меланоми (4). Підраховано, що майже половина злоякісних злоякісних утворень пов'язана з активізуючою мутацією у шляху MAPK (2.5). Онкогенна активація при меланомі може бути результатом мутації будь-якого компонента або промотора цього шляху (6).
Характерним ініціюючим онкогеном, який бере участь у шляху MAPK, є мутований ген BRAF з точковими мутаціями. Більше 50 відсотків меланом несуть мутацію гена BRAF, з яких 80 відсотків представляють мутацію BRAF V600E (або V599E) (7.8). На додаток до онкогенних мутацій у BRAF, добре описані ініціюючі онкогенні точкові мутації в гені NRAS (15-20%). Мутації гена BRAF, як правило, пов’язані з розвитком поверхнево розповсюджуваної меланоми в гені NRAS з вузловою меланомою (9). Блокатори BRAF вемурафеніб та дабрафеніб є стандартними при лікуванні метастатичної злоякісної меланоми шкіри (10). Показано, що одночасне застосування інгібітора МЕК траметинібу покращує виживаність із хорошою толерантністю до лікування (11).
Хоча вважається, що мутація гена BRAF є ключовою для започаткування туморогенезу, вона також має високий відсоток у доброякісних клітинах невусів, які ще не мають властивостей злоякісного процесу.
Також були описані мутації CDKN2A, PTEN, APAF1, TP53, GNAQ, GNA11 (6,7,12) та активуючі злиття гена BRAF з рецепторними тирозинкіназами ALK, ROS1, RET, MET, NTRK1 та ROS1 (13- 15). Хоча протеїни GNAQ/GNA11, здається, не підходять для цілеспрямованої терапії, їх активація частково регулюється білком YAP (16), який може мати терапевтичний потенціал. Цей підхід ще не застосовувався при злоякісній меланомі шкіри.
Також описані мутаційні зміни у шляху p16INK4A-CDK4-RB (із залученням мутацій, особливо INK4A або CDK4) та шляху ARF-p53 (17). Мутації в шляху AKT/mTOR, що, ймовірно, є альтернативним механізмом активації при злоякісній меланомі, також спостерігалися з меншою частотою (18).
Мутаційні зміни в сигнальному шляху Wnt з β-катеніном як ключовим компонентом також є дуже цікавим напрямком досліджень. Зміни активації цього шляху призводять до змін фенотипу клітин меланоми, впливаючи на мікросередовище пухлини, ріст клітин, інвазивність пухлинних клітин та розвиток стійкості до терапії (19). З точки зору нових терапевтичних підходів, відношення сигнального шляху Wnt до впливу протипухлинного імунітету в мікросередовищі злоякісних клітин меланоми та до розвитку стійкості до імунотерапії також виявляється вирішальним (20). Дослідження свідчать про можливе використання декількох молекул цього шляху як потенційних цілей для цілеспрямованої терапії.
Антиапоптотичні білки сурвівін та лівін також представляють інтерес з точки зору можливих терапевтичних ефектів. У більшості випадків сурвівін надмірно експресується при злоякісній меланомі (21). Існує думка, що підвищення регуляції сурвівіну може бути одним із стимулів перетворення пухлини в клітинах невусів. Takeuchi та співавт. (22) показали, що низька експресія сурвівіну при рецидивуючій метастатичній злоякісній меланомі шкіри пов'язана із значно кращим виживанням пацієнтів. Підвищена чутливість клітин злоякісної меланоми до хіміотерапії із супутнім пригніченням сурвівіну in vitro також продемонстрували Pennati et al (23). Результати опублікованих досліджень свідчать про те, що вона також може бути перспективною молекулою з точки зору можливого клінічного впливу.
Лівін - нещодавно описаний білок зі складним переважно антиапоптотичним, в деяких випадках проапоптотичним ефектом. Більш висока експресія, виявлена при злоякісній меланомі шкіри, корелює з прогресуванням та поганим прогнозом пацієнта (24). Саме висока експресія лівіну пов’язана із стійкістю до хіміотерапії, що вказує на майбутню мету дослідження цілеспрямованої протипухлинної терапії (25, 26).
Активність апоптотичних шляхів тісно пов’язана з регуляцією білка PARP, який, у свою чергу, відповідає за відновлення ДНК. Інгібування PARP перешкоджає ключовим метастатичним процесам та інгібує інвазивність та метастазування клітин злоякісної меланоми шкіри у віддалені органи (27), ключовий маркер агресивного шкірного ММ (28). Наразі його адреноблокатор темозоломід перебуває у клінічних випробуваннях (фаза II).
Прогресування меланоми пов'язане з низкою онкогенних подій, які характеризуються як генетично високо гетерогенні. Було виявлено кілька кандидатських мутацій-драйверів, найбільш вивченими є альтернативні транскрипти гена ALK, які можна ідентифікувати на рівні транскрибованої РНК (29). Типовою подією драйвера в різних варіантах меланоми є також біалельна втрата гістондеубіквітинази BAP1 як подія de novo у людей з одноразовою копією зародкової лінії (30). Деякі субхромосомні аберації, зміни кількості копій повторюваних елементів як причина нестабільності мікросателіта були описані в метастатичних меланомах (31,32).
Епігенетичні зміни були вивчені і можуть мати потенційне клінічне значення. Було виявлено кілька генів-кандидатів, на яких впливає аберантне метилювання ДНК, відповідно. модифікація гістонів, і де було показано, що ці зміни корелюють із клітинними характеристиками пухлини та впливають на клініко-патологічну картину захворювання. RIL та ECAD, RASSF1A, NKX2-3, HAND1 та OLIG2, зокрема, вивчаються як гени з найвищою частотою гіперметилювання. Їх підтвердження в подальших дослідженнях може відкрити нові можливості в терапії. Епігенетична терапія злоякісної меланоми - нова сфера, але перспективна з великим потенціалом та можливим впливом на пацієнтів (33).
Дослідження трансформації клітин невусів нещодавно було зосереджено головним чином на питанні регулювання активації та гальмування протипухлинної імунної відповіді. Протипухлинна імунотерапія заснована на дії власної імунної системи пацієнта. Він використовує фізіологічні принципи, природну здатність організму знищувати пошкоджені клітини, включаючи клітини, трансформовані пухлиною. Сучасне лікування головним чином зосереджується на гальмуванні контрольних точок імунної відповіді. Їх фізіологічна роль полягає у запобіганні гіперактивації імунної системи, а отже і виникненню імунопатологічних станів. Злоякісні клітини меланоми здатні їх використовувати і таким чином уникати протипухлинної імунної відповіді. Інгібітори стали великою революцією в лікуванні метастатичної злоякісної меланоми. У 2011 році молекула іпілімумаб, антитіло до рецептора проти CTLA-4, була схвалена для лікування злоякісної меланоми та стала частиною звичайної клінічної практики (34). Блокатори рецепторів PD-1 рівнялумаб і пембролізумаб також виявились дуже перспективними в дослідженнях (35). Перспективними можуть бути як протипухлинна вакцинація, так і прийомний перенос імунокомпетентних клітин (36).
Висновок
Хірургічне видалення злоякісної меланоми є основою терапії на всіх етапах, а потім у I та II випадках. стадія лімфаденектомії, в III., в IV. стадії та у випадках рецидивуючої меланоми шляхом імуно- та хіміотерапії. Це введення цілеспрямованої терапії, інгібіторів імунної регуляції, таких як анти-PD-1 (рівеньлумаб, пембролізумаб), анти-CTLA-4 (іпі-лімумаб) та цілеспрямована терапія інгібіторами протеїну BRAF (вемурафеніб та дабрафеніб) або MEK інгібітори (траметиніб, качан) становлять важливий переломний момент у лікуванні нерезектабельних та метастатичних злоякісних меланом і перевіряються в клінічних випробуваннях.
Однак проблема полягає у значній неоднорідності клітин меланоми, що дозволяє пухлині змінювати мікросередовище пухлини та уникати терапевтичних стратегій. Цілеспрямоване лікування часто асоціюється з багатьма незвичними побічними ефектами, що зменшує його корисність на практиці (37).
Дотепер терапія злоякісної меланоми на пізніх стадіях була неефективною. Впровадження нових знань на практиці разом із вивченням поведінки пухлинних клітин та пошуком інших альтернативних терапевтичних цілей та їх комбінацій збільшує надію на лікування захворювання, яке інтенсивно вивчається, та актуальні проблеми на більш просунутій стадії.
PДякуюві ні
Ця стаття створена завдяки підтримці в рамках OP Дослідження та розробки проекту "Завершення роботи мультидисциплінарного центру біомедичних досліджень - BIOMEDIRES", ITMS 26210120041, що співфінансується Європейським фондом регіонального розвитку.