Приблизно 15 років тому розпочався новий розділ у фармацевтичному виробництві: з’явилися перші агенти, за допомогою яких ми могли втручатися в патомеханізм даного захворювання, інгібуючи ключові молекули. Їх головна особливість полягає в тому, що вони є біотехнологічно продукованими білковими молекулами, антитілами, які передбачається інгібувати, або антитілами до їх рецепторів. Нещодавно розроблені препарати першими почали застосовуватись у повсякденному застосуванні для лікування імунно-опосередкованих запальних захворювань. Однією з найбільш характерних для цих хвороб є псоріаз, де нові препарати широко доступні вже більше десяти років (1-4).

2015

Сприйняття псоріазу різко змінилося за останнє десятиліття. На задньому плані ми тепер добре знаємо про генні сегменти, відповідальні за успадкування сприйнятливості до хвороб (гени PSORS). Для розвитку симптомів шкіри та суглобів потрібно багато інших факторів: інші захворювання організму, інфекції, зовнішні фактори навколишнього середовища та ліки можуть спровокувати симптоми серед тих, хто одночасно носить якомога більше генів, які схильні до цього. Сьогодні захворювання вважається загальною запальною реакцією, що вражає весь організм.

Деякі компоненти метаболічного синдрому - цукровий діабет, метаболізм жирів, ожиріння, - а також серцево-судинні захворювання, такі як інфаркт міокарда, значно частіше зустрічаються у пацієнтів із середнім та важким псоріазом. Загальні моменти в патомеханізмі, які в остаточному підсумку винні у тіснішій взаємодії цих, здавалося б, далеких хвороб, добре відомі (5). Однак внаслідок цих системних супутніх захворювань тривалість життя пацієнта з помірним та важким псоріазом майже на п’ять років нижча, ніж у непсоріазної популяції. У той же час вражаючі шкірні симптоми та важке ураження суглобів, що навіть призводять до інвалідності, призводять до важких психосоціальних розладів та значного погіршення якості життя. Серед основних хронічних захворювань якість життя позначається в найбільшій мірі, можна виміряти лише втрату якості життя від важких захворювань легенів та великої депресії. Однак також відомо, що ефективне пригнічення системного запалення в організмі призводить до зменшення частоти ускладнень, пов’язаних з іншими системами органів, таких як серцево-судинні події.

За останні 15 років, з появою біологічних агентів, відбулися революційні зміни в лікуванні псоріазу. Одним з перших біологічних засобів, доступних в Угорщині, був етанерцепт. Пізніше за ним послідував фіксимаб, а потім адалімумаб. Всі ці агенти діють шляхом інгібування TNF-α, який відіграє ключову роль у розвитку запалення.

Нове лікування можна призначати хворим на помірний та тяжкий псоріаз, у яких доведена неефективність або протипоказання до звичайних системних засобів у відповідних дозах та протягом тривалого періоду часу. Перед початком терапії пацієнти повинні пройти детальний огляд, щоб виключити інші хвороби або інфекції, які можуть спровокувати симптоми. Оскільки при встановленні біологічної терапії необхідно готувати тривале лікування, іншою метою профілактичного скринінгу є мінімізація шансів можливих побічних ефектів пізніше. Під час лікування пацієнти повинні спостерігатися на предмет можливих інфекцій.

У перший період біологічної терапії ми були дуже вражені досвідом вступного періоду клінічних випробувань: за їх чудової ефективності можна було досягти значно кращого клінічного ефекту під час безсимптомного лікування порівняно із звичайними препаратами. З часом, як накопичується багаторічний досвід, стає все більш очевидним, що тривале лікування не є перешкодою, і нові агенти стали хранителями довготривалого безсимптомного лікування псоріазу середньої та важкої форми.

Це також підтвердили результати тривалих досліджень безпеки. Хоча через токсичні побічні ефекти звичайних засобів ми маємо лише дуже обмежені можливості для тривалого застосування, ці побічні ефекти не повинні враховуватися для біологічних терапевтичних засобів. Основним обмеженням їх використання є підвищений ризик зараження шляхом імуносупресії, що, однак, рідко є перешкодою для тривалого прийому. Хоча різні інфекції є більш поширеними, а іноді і важчими у наших пацієнтів, які отримують інгібітори ФНП-альфа, це рідко є більш серйозною проблемою (6-9).

Тим часом також переглядається протипоказана роль деяких інфекцій: наприклад, ВГС- або ВІЛ-позитивні пацієнти тепер можуть лікуватися з адекватним пильним контролем (10). Спосіб введення нових складів досяг значного вдосконалення: підшкірно для етанерцепту та адалімумабу, щотижневі та двотижневі ін’єкції для підтримуючого лікування та внутрішньовенні інфузії кожні вісім тижнів для ін-іксимабу. Для пацієнтів, крім ефективності, зміни в лікуванні, комфорті та малому часі вимагали значного підвищення якості життя: дотепер вони могли підтримувати свій стан лише за допомогою звичайних системних засобів або незручних, трудомістких місцевих методів лікування та мазі щодня, але рідко і недовго.

Оскільки нові біологічні агенти стають більш ефективними. У випадку перших біологічних агентів метою було досягнення PASI50, а потім PASI75, сьогодні не є утопічним досягнення PASI90 або навіть PASI100 у значної частини пролікованих пацієнтів.

Однак розвиток триває. Недавні знання про патомеханізм захворювання незабаром стали частиною методів лікування: було визнано, що інгібування шляху T 17 було значно більш специфічним, ніж інгібування шляху T 1. Першим поколінням інгібіторів інтерлейкіну, спрямованих на інше місце атаки, був устекінумаб проти IL12-23. Він здійснював свій ефект шляхом одночасного інгібування однієї і тієї ж субодиниці (р40) двох молекул інтерлейкіну. На різних стадіях розвитку все ще існує низка нових агентів: найближчим часом очікується поява антитіл на основі виключно інгібування IL17. Метою розробки ліків є досягнення дедалі більш цілеспрямованого ефекту шляхом гальмування все більшої кількості точок атаки, характерних для захворювання. Окрім підвищення ефективності, це, сподіваємось, призведе до подальшого зменшення кількості небажаних побічних ефектів.

Зовсім новим напрямком розвитку проти псоріазу є область низькомолекулярних інгібіторів. Ці молекули значно менші за розміром і, потрапляючи в клітини, здійснюють свій вплив, гальмуючи внутрішньоклітинні сигнальні механізми. Їх найважливішими розробниками є інгібітори кінази і фосфодіестерази Януса та агоністи фосфатних рецепторів сингозин.

Поки з’являється все більше і більше агентів, патентоспроможність перших молекул, що з’являються, вже закінчується. Фіксимаб був першим агентом, що мав подібний до біопрепарату терапевтичну палітру. Оскільки точна хімічна структура високомолекулярних біологічних агентів невідома, ми знаємо лише їх біологічну дію, тому необхідно було запровадити цю нову концепцію. У разі кількох показань достатньо довести їх ефективність в одному з них, щоб використовувати їх у всіх показаннях, це називається індикаційно-екстраполяційним процесом. Резюме добре ілюструє величезний прогрес, який зазнали імунно-опосередковані запальні захворювання та псоріаз за останнє десятиліття. Паралельно з усіма цими подіями зростає потреба у визначенні якомога точніших прогнозуючих факторів для попередньої оцінки очікуваної терапевтичної відповіді на кожен засіб, тобто яке лікування буде найбільш ефективним. Таким чином, із розширенням знань цілеспрямоване лікування біологічної терапії псоріазу може стати дедалі більш життєздатним.

Ми можемо застосовувати ці препарати в угорській дерматологічній практиці близько 10 років. Розвиток детальної системи фінансування створило основу для замовлення дорогоцінних речовин тим, хто має право на них під пильним контролем, але безкоштовно. Сьогодні ми можемо досягти довготривалої безсимптомної та значно кращої якості життя приблизно у 2300 пацієнтів із середнім та важким псоріазом.

Доктор Петер Холло
Університет Земмельвайса, департамент дерматології, Будапешт

ENR- 2016-04-02.
Закрито 20 квітня 2016 року.