проф. MUDr. Ян Мурін, CSc.
Суд Клін Пр 2013; 1: 24–26
Резюме
Діабетична нефропатія є значним і відносно частим ускладненням діабету. Однак це головна причина термінальної ниркової недостатності. Він розвивається при обох типах діабету, тобто. тип 1 і тип 2. Факторами ризику діабетичної нефропатії є генетичні, гемодинамічні (гіперфільтрація клубочків на початку захворювання), гіпертрофія нирок (клубочкових і канальцевих), мезангіальне розширення, запалення нирок, протеїнурія, тубуло-інтерстиціальний фіброз (корелює з прогнозом ). діабетик), гіперглікемія (з токсичністю глюкози в нирковій тканині), активація RAAS, але також токсичність гіперурикемії. Наявність діабетичної нефропатії збільшує смертність діабетиків, де також відіграє роль протеїнурія (якщо згадана нефропатія відсутня у діабетиків 1 типу, їх смертність приблизно в 2–3 рази вища порівняно з нецукровими діабетиками, але якщо ця нефропатія смертність цих хворих на цукровий діабет приблизно у 20–200 разів вище). Розвиток або уповільнення розвитку діабетичної нефропатії слід запобігати шляхом регулювання глікемії, артеріального тиску, дисліпідемії, відмови від куріння, блокаторів RAAS, лікування діабету та лікування супутніх серцево-судинних захворювань.
Ключові слова
цукровий діабет - патогенез діабетичної нефропатії - лікування діабетичної нефропатії
Резюме
Ключові слова
цукровий діабет - патогенез діабетичної нефропатії - лікування діабетичної нефропатії
Діабетична нефропатія (ДМН) є основною причиною термінальної стадії захворювання нирок (ШОЕ) у більшості європейських країн. Він може розвинутися при обох типах діабету (тип 1 і тип 2).
Цукровий діабет 2 типу (ЦД 2) характеризується поєднанням інсулінорезистентності (ІР) та дефіциту інсуліну. Метаболічний синдром (ІР, вісцеральне ожиріння, гіпертонія, гіперурикемія та дисліпідемія, тобто триацилгліцерини з високим вмістом сироватки та низький рівень холестерину ЛПВЩ у сироватці крові) часто призводить до DM 2, коли ІР більше не компенсується підвищеною секрецією інсуліну з бета-клітин підшлункової залози, здатних втрачати «вік», а діабет починає з’являтися приблизно у віці 50 років або пізніше.
ПАТОГЕНЕЗ ДІАБЕТИЧНОЇ НЕФРОПАТІЇ (табл. 1)
Ризик розвитку ДМН сильно визначається (полі) генетичними факторами, і лише приблизно у третини (30-40%) пацієнтів з обома типами діабету врешті розвивається ця нефропатія [1].
Серед гемодинамічних факторів Слід згадати гіперфільтрацію у ранній період діабету (може бути виправлений хорошим глікемічним контролем). На задньому плані виявляється індукована гіперглікемією артеріолярна аферентна вазодилатація, яка активує вазоактивні медіатори (IGF-1, TGF-бета, VEGF, NO, простагландини та глюкагон) у нирках [2]. Таким чином, артеріальний тиск у клубочку підвищується, а разом з ним і т.зв. напруга зсуву в судинній тканині клубочка. Це, в свою чергу, спричинює регуляцію транспортера глюкози головним чином у клітинах мезангіальних клітин (отже, ці клітини отримують більше глюкози, і це пошкоджує їх зсередини), а також вивільнення (аутокринних та паракринних) цитокінів та факторів росту в клубочку. Однак гіперглікемія також надає "токсичний" ефект на тканини нирок. Однак трапляються і канальцеві ниркові аномалії, особливо канальцева проксимальна реабсорбція натрію, що також сприяє порушенню функції нирок. Ці ефекти супроводжуються дією ангіотензину II, який сприяє гіпертрофії клітин проксимальних канальців із сприянням реабсорбції натрію [3].
"Ниркова гіпертрофія" присутня вже в ранній період діабету (а) в клубочках (збільшення кількості мезангіальних клітин та кількості капілярів, а також їх гіпертрофія) та (б) у канальцях (проліферація та гіпертрофія клітин), що сприяють або індукуються гіперглікемією. Він стимулює вироблення факторів росту, таких як IGF-1, EGF, PDGF, VEGF, TGF-beta, ang II [3].
Значними тканинними (нирковими) проявами ДМН є мезангіальне розширення (збільшення кількості клітин у мезангії та їх гіпертрофія, також відкладення позаклітинного матриксу), вузловий, а також дифузний гломерулосклероз (у літературі спільно згадується як нова нефропатія Кіммельстіеля-Вільсо). Викликається гіперглікемією, а також т.зв. AGE (вдосконалені кінцівані гліковані продукти) [2].
Запальні процеси також відіграють важливу роль у розвитку ДМН і імунні клітини. У нирці ми виявляємо (а) інфільтрацію клубочків та інтерстицію моноцитами (макрофагами) та активованими Т-лімфоцитами, (б) Також спостерігається збільшення СРБ та лейкоцитів (нейтрофілів) у сироватці крові, (с) та в тканині нирки. присутній у підвищених концентраціях хемокінів та цитокінів [2].
Патогенетичне пояснення розвитку діабетичної протеїнурії є складним. Це може включати (а) зміну структури (або функції?) Базальної мембрани клубочка (накопичення колагену типу IV, потовщення мембрани, зменшення присутності сульфату гепарину з негативним зарядом), (б) зміна структура і функція подоцитів - це, мабуть, найважливіша аномалія (?) (існує аномальна ширина так званих виступів стоп подоцитів, і, отже, їх захисна функція, ймовірно, змінена, є підтримка апоптозу подоцитів через до анг II та цитокіну TGF-бета, але навпаки, хороша продукція активованого білка С апоптоз подоцитів - і продукція активованого білка С сприяє хорошій функції ендотелію, і в кінцевому рахунку відбувається зменшення міграції подоцитів до пошкоджених ділянок внаслідок старіння ), (c) зниження концентрації тканинного нефрину, що пригнічує проникність гермулів для білків, спричинену головним чином анг II, і (d) може також спостерігатися нестача адипонектину, що зменшує проникність альбуміну в нирках [4,5 ]. Пізніше (тобто при запущеній формі ДМН) структура клубочка порушується, що в кінцевому підсумку призводить до неселективної протеїнурії.
Тубуло-інтерстиціальний фіброз (згодом перетворюється на канальцеву атрофію) відбувається відносно швидко під час розвитку ДМН і корелює з прогнозом [6]. Він перевершує (a) завдяки вивільненню факторів росту (TGF-бета, інші цитокіни) в клубочку, (b) через протеїнурію, (c) під дією анг II та (d) через дію гіперглікемії та AGE. Таким чином, трубчасті клітини змінюють свій (функціональний, тобто нирковий) фенотип і стають фібробластами (викликаючи фіброз). Пізніше, завдяки дії анг II, їх проапоптотичні гени активуються в канальцевих клітинах, що призводить до «їх атрофії». Недавній клінічний досвід показав значний ефект частої супутньої анемії [6]. Ця анемія (1) збільшує (навіть легка анемія) ризик прогресування ДМН, а лікування анемії (еритропоетин) може уповільнити цей прогрес; (2) анемія викликає `` ниркову '' гіпоксію, а гіпоксія, з іншого боку, посилює розвиток активації інтерстиціального фіброзу факторів росту/цитокінів TGF-бета та VEGF), (3) анемія через гіпоксію сприяє "перетворенню" зазначених фенотипів (ниркових) канальцевих клітин у фенотип фібробластів.
Гіперглікемія має важливе значення у розвитку ДМН. Збільшення внутрішньоклітинної концентрації глюкози призводить до її посиленого окислення, а супероксид також утворюється всередині клітини. Він активує 4 метаболічні шляхи для розвитку нефропатії СД:
1. Шлях активації протеїнкінази С,
2. шлях формування AGE,
3. Активація поліольного шляху a
4. активація шляху гексозаміну.
Я частково займався цією інформацією в інших своїх роботах [6], а також посилаю читача на іншу літературу [7-10]. Тому корекція гіперглікемії є ключовим питанням у діабетиків для запобігання та запобігання прогресуванню ДМН, але також для поліпшення прогнозу пацієнтів.
Гіперактивація системи ренін-ангіотензин-альдостерон також присутня при діабетичній нефропатії. (RAAS) [11, 12]. Здається, за індукцією цієї гіперактивації стоять гіперглікемія та AGE. Альбумінурія та протеїнурія також додатково активують РААС. Однак це питання вже відоме читачам, і тому я не обговорюю його далі.
Експериментальні та клінічні дослідження показали, що сечова кислота також відіграє певну роль у цій галузі. Це сприяє розвитку гіпертонії, а також пошкодженню нирок. Сечова кислота стимулює вироблення мітоген-активованих кіназ (p38, ERK), а також виробництво факторів ядерної транскрипції (NF каппа B, інші). Вони, в свою чергу, стимулюють вироблення анг II у ниркових клітинах, вироблення PDGF та ЦОГ-2, які всі "підтримують" розвиток та прогресування розвитку ДМН [13,14].
Надмірне споживання фруктози (> 50 г/день) також відіграє певну роль у формуванні ДМН. Це сприяє розвитку метаболічного синдрому та розвитку ЦД 2. Основним джерелом фруктози є споживання цукру. Фруктоза також може збільшити рівень сечової кислоти в циркуляції [13]. Фруктоза та сечова кислота також підтримують утворення ІЧ. Тут також є підтримка для початку/прогресування ДМ-нефропатії.
КЛІНІЧНО-ПРОГНОЗУЮЧІ НАСЛІДКИ ДІАБЕТОВОЇ НЕФРОПАТІЇ
Наявність ДМ-нефропатії значно збільшує смертність діабетиків обох типів. Порівняно з не діабетиками, смертність діабетиків 1 типу без протеїнурії збільшується у 2–3 рази, але якщо цей діабетик також має протеїнурію, його смертність експоненціально вища, на рівні 20–200 разів [15]. Концентрація мого альбуміну в сечі, тобто екскреція альбуміну з сечею, є добрим предиктором виникнення серцево-судинних подій протягом 5 років після виявлення альбумінурії, але це також вірно і в наступний проміжок часу [16]. Альбумінурія також є маркером генералізованої дисфункції ендотелію, і це насправді є прискорювачем атерогенезу. У цьому випадку пацієнт зазвичай виявляє загальну появу інших серцево-судинних факторів ризику, таких як гіпертонія, дисліпідемія, збільшення агрегації тромбоцитів, збільшення маркерів запалення, таких як СРБ у сироватці крові, а також інших факторів. І це потім пов’язано з подальшим збільшенням частоти захворювань серця або їх наслідків.
ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ ЦУКРОВОЇ НЕФОПАТІЇ
Профілактика ДМН та її раннє виявлення покращують прогноз пацієнта. Загальними принципами профілактики ДМН є такі: (а) корекція глікемії (дієта, фізична активність та фармакологічне лікування), (б) корекція артеріального тиску (переважно фармакологічне лікування), (в) корекція рівня ліпідів у сироватці крові ( дієта, фізична активність, зниження ваги та фармакологічне лікування), (d) відмова від куріння. Досягти цього, звичайно, непросто. Але якщо це станеться, захворюваність, смертність та якість життя цих пацієнтів покращаться.
Значна блокада RAAS (інгібітори АПФ, сартани) була залучена до лікування, і багато досліджень показали масу клінічних переваг (наприклад, дослідження BENEDICT та інші) [17,18]. У галузі лікування дисліпідемії т. Зв атерогенна дисліпідемія, тобто. За наявності високих сироваткових рівнів частинок холестерину ЛПНЩ з низькою щільністю, хоча рівень ЛПНЩ у сироватці може не бути істотно підвищеним, а за наявності низького рівня ЛПВЩ і високий рівень триацилгліцеринів у сироватці крові використовують статини у поєднанні з . У дослідженні діабетичного атеросклерозу (DAIS) брали участь суб'єкти із СД 2. Підгрупа фенофібратів продемонструвала значне зниження прогресування діабетичної нефропатії (від нормоальбумінурії до мікроальбумінурії за 3 роки спостереження) порівняно з групою плацебо. 19]. Слід також лікувати діабет (тип 2), вводити антитромбоцитарні засоби та події. забезпечити лікування супутніх (особливо серцево-судинних) захворювань. Тільки завдяки такому всебічному зобов’язанню ми можемо впливати на прогноз діабетиків та додіабетиків.