Перегляньте статті та зміст, опубліковані в цьому носії, а також електронні зведення наукових журналів на момент публікації

зворотного захоплення

Будьте в курсі завжди, завдяки попередженням та новинам

Доступ до ексклюзивних рекламних акцій на підписки, запуски та акредитовані курси

Індексується у:

Слідкуй за нами на:

SJR - це престижна метрика, заснована на ідеї, що всі цитати не рівні. SJR використовує алгоритм, подібний до рейтингу сторінок Google; є кількісним та якісним показником впливу публікації.

SNIP дозволяє порівняти вплив журналів з різних предметних областей, виправляючи відмінності у ймовірності цитування, які існують між журналами різних тем.

Походження амфетаміну

Вперше амфетамін був синтезований в 1887 р. Л. Еделано. У 1920 році Гордон Аллес виявив, що вихідна сполука - амфетаміновий сульфат та його ще активніший декстроізомер - декстроамфетамінсульфат - мають здатність стимулювати центральну нервову систему (ЦНС). У 1931 році вони почали вивчати його у фармацевтичних лабораторіях США, а через п'ять років, під час заборони, фармацевтична компанія, яка придбала патенти Alles, Smith Kline & French впровадила його в медичну практику під торговою назвою Benzedrine ® (бенні для постійні). Майже відразу на ринок вийшов його найактивніший ізомер - декстроамфетамін, який продається як Декседрин ® (декси). Після їх включення до списків контрольованих речовин обидва типи амфетаміну з’явилися на північноамериканському чорному ринку під прізвиськами, пов’язаними з їх суб’єктивним впливом, такими як швидкість (швидкість) та верхні (активатори).

Структура та класифікація

Амфетаміни - це симпатоміметичні аміни зі структурною хімічною формулою, подібною до адреналіну (рис. 1). Двома найбільш широко використовуваними амфетамінами, з яких отримані найсучасніші препарати цієї групи, є: d-амфетамін сульфат або d-феніл-ізопропіламін (декседрин), що відповідає правообертовому ізомеру цієї речовини, та рацемічний амфетамін сульфат (бензедрин ) (рис. 2). Дестроротаційна сполука (декседрин або d-бензедрин) вдвічі активніша за рацемічну сполуку (бензедрин) і в чотири рази активніша за левообертаючу. З фармакологічної точки зору, коли сполука з хімічною структурою, подібною до адреналіну, віддаляється від неї, наближаючись до амфетамінів, вона підвищує стимулюючу активність ЦНС і зменшує активність на периферії організму (нейровегетативна система).

Рисунок 1. Хімічна структура адреналіну.

Рисунок 2. Хімічна структура дл-амфетаміну.

Серед найбільш широко використовуваних препаратів психостимуляторів амфетаміну є амфетамін, фентермін, хлорфентермін та метамфетамін (рис. 3), останній має велике значення, оскільки є основою групи МДМА (3,4-метилендіоксиметамфетамін; екстаз). Також з'явився ряд сполук, що належать до групи неамфетамінових гетероциклічних амінів, отриманих з піпердиоцтової кислоти, таких як метилфенідат та припал. Іншими гетероциклічними амінами є фацеторан та фенментразин. Ці препарати відносно недавні, хоча рослина, з якої походить ефедрин (Catha edulis), вже застосовувалася з давніх часів для лікування астми. Починаючи з шістдесятих років, реклама знову активізувала використання амфетамінів завдяки властивостям, що пригнічують апетит (аноректичні властивості).

Рисунок 3. Хімічна структура амфетаміну та деяких похідних.

Механізми дії

Амфетаміни мають механізм дії, який включає кілька нейромедіаторів, таких як дофамін, серотонін, адреналін та норадреналін.

Збільшення вивільнення дофаміну

Збільшення концентрації нейромедіатора в синаптичному просторі відбувається як за рахунок блокування зворотного захоплення, за механізмом, подібним механізму кокаїну, але з іншою точкою фіксації, так і за рахунок збільшення виділення, оскільки d-амфетамін може проникати через нейрон і витісняти дофамін з його негранульовані цитоплазматичні відкладення (рис. 4) з подальшим виснаженням нейромедіатора 1,2 .

Рисунок 4. Схема механізму дії амфетамінів на дофамінергічну та норадренергічну системи нейромедіації. DA: дофамін; NA: норадреналін.

Це збільшення дофаміну в зонах бічного гіпоталамуса регулює відчуття апетиту в залежності від дози. У той час як підвищений рівень дофаміну в нігростріатальному та мезокортиколімбічному шляхах (рис. 5) був причетний до психостимуляторів та корисних властивостей амфетаміну.

Рисунок 5. Діаграма мезокортиколімбічного дофамінергічного шляху. ATV: вентральна тегментальна область.

Інгібування зворотного захоплення серотоніну

Амфетамін підвищує позаклітинний рівень серотоніну 3 шляхом витіснення нейромедіатора з його специфічного пресинаптичного транспортера. Коли амфетамін зв’язується з транспортерами серотоніну, з одного боку, він перешкоджає його потраплянню в термінал, а з іншого - змінює механізм зворотного захоплення, так що серотонін виходить із синаптичного простору. Цей механізм виглядає більш селективним щодо таких препаратів, як фенфлурамін та дексфенфлурамін, які також вивільняють серотонін із своїх внутрішньоклітинних запасів і здатні активувати рецептори 5-HT 1. Збільшення серотоніну також впливає на аноректичний ефект, який виробляють амфетаміни.

Підвищений викид норадреналіну

Амфетаміни полегшують вивільнення норадреналіну, транспортуючись до нервових закінчень за допомогою механізму зворотного захоплення (рис. 4). Потрапляючи в нервові закінчення, вони забираються везикулярним транспортером в обмін на норадреналін, який витікає в цитозоль. Вони лише слабо діють на адренергічні рецептори. Цей механізм частково пояснює центральні ефекти амфетамінів, такі як підвищена рухова активність, зниження втоми та периферичні ефекти, що супроводжують ці препарати, такі як тахікардія, пітливість та утруднення сечовипускання.

Порушення везикулярного транспортера моноаміну

Везикулярний транспортер моноамінів (VMAT2) знаходиться переважно в ЦНС і відповідає за транспортування моноамінів, присутніх у цитоплазмі, до міхурів, що зберігаються. Амфетаміни можуть переривати градієнт протонів, що існує в мембранах цих синаптичних пухирців, а отже, також їх функціонування. Таким чином, вони повертають потік цих транспортерів, виробляючи збільшення концентрації цитоплазми норадреналіну, дофаміну та серотоніну. Оскільки VMAT2 може відігравати показову роль у руховій стимуляції та підсилюючих властивостях, що виробляються амфетамінами, це буде ціллю для розробки терапевтичних стратегій для процесів звикання, пов'язаних із застосуванням психостимуляторів 4 .

Фармакологічна дія амфетамінів

На периферійному рівні

Амфетаміни спричиняють периферичну вазоконстрикцію і, як результат, підвищення як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску. Це збільшує частоту серцевих скорочень завдяки бета-адренергічній дії, хоча може також рефлекторно зменшуватися. На рівні гладкої мускулатури променева м’яз райдужки скорочується, що призводить до мідріазу та підвищення внутрішньоочного тиску. Перистальтика зменшується, як і виділення. Розслаблює м’язи бронхів за допомогою бета-адренергічної дії. Скорочує сфінктер сечового міхура, що ускладнює сечовипускання.

На рівні центральної нервової системи

Амфетаміни викликають відчуття пильності, стимулювання, поліпшення інтелектуальної діяльності та виконання ручних завдань, відчуття енергії, зменшення втоми, сну та голоду. Вони мають великий потенціал для зловживань і можуть спричинити залежність. У експериментальних тварин амфетаміни викликають дозозалежне збільшення рухової активності, а при високих дозах вони виробляють стереотипи. Існує припущення, що переїдання у людей може бути проявом стереотипної поведінки тварин.

Як суб'єктивні, так і об'єктивні ефекти страждають явищем толерантності після багаторазового споживання амфетамінів та їх похідних, тому для досягнення того самого ефекту потрібна більша доза.

Цю толерантність можна встановити хронічно або гостро (тахіфілаксія). Запропонований механізм толерантності або десенсибілізації складається з фосфорилювання рецепторів, що викликає роз'єднання між білком G і самим рецептором. Як хронічна, так і гостра толерантність частково відповідають за зловживання похідними амфетаміну через пошук стимулюючих ефектів. Тахіфілактика зі свого боку може призвести до передозування, що загрожує життю споживача. Клінічно спостерігалася перехресна толерантність між симпатоміметичними препаратами амфетамінового типу, а у щурів була продемонстрована перехресна толерантність між анорексичним ефектом кокаїну та амфетаміну. Крім того, була описана зворотна толерантність або сенсибілізація, характерна для споживання похідних амфетаміну і яка проявляється як стан передозування після прийому звичайних доз.

Спочатку амфетаміни споживаються в одній дозі і викликають ейфорію та підкріплення (фаза ініціації), головним чином, завдяки їх здатності вивільняти дофамін на дофамінових кінцях мезокортиколімбічного шляху (nucleus accumbens і префронтальна кора). Коли споживання збільшується (фаза консолідації), з’являється толерантність, яку можна подолати збільшенням дози або зміною способу введення. На цій стадії починається виснаження дофаміну. Толерантність зростає, і споживання починається у формі запоїв, щоб зберегти ейфорію. Випивка триває 12-48 годин і закінчується виснаженням предмета, для відновлення якого потрібно кілька днів. У цій фазі рівень дофаміну значно знижується і, можливо, відбувається зміна нейронів.

Загальні критерії зловживання (рідше використання, ніж у залежності) Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів IV (DSM-IV) діють для амфетамінів та синтетичних наркотиків. Спостерігається порушення зобов'язань, споживання в ризикованих ситуаціях, і вони можуть мати юридичні, соціальні та міжособистісні проблеми через це споживання та його наслідки.

Нейротоксичність метамфетаміну

Нейробіологічні дослідження на лабораторних тваринах

Вплив на опорно-рухову діяльність

Амфетаміни виробляють центральну стимуляцію 11, термін, що використовується для позначення їх впливу на рухову активність тварин, а також на сон та електроенцефалографічну активність. Спочатку амфетамін викликає тривожний стан, що супроводжується збільшенням дослідницької поведінки, догляду, вертикального та горизонтального руху, а потім зменшенням цієї активності на користь стереотипної поведінки (перевернута U-подібна доза-реакція). Нейроанатомічні дослідження показують, що збільшення рухової активності, що виробляється амфетамінами, залежить від нігростріатальної та мезолімбічної дофамінергічної системи. Крім того, центральний викид норадреналіну може бути важливим при гіперлокомоції. З іншого боку, стереотипи, як видається, опосередковуються вивільненням новосинтезованого дофаміну в нігростріатальному та мезолімбічному дофамінергічних шляхах і регулюються балансом між дофамінергічною та холінергічною системами.

Вплив на агресивну поведінку

Вплив на навчання

Більшість досліджень на тваринах свідчать, що амфетамін не погіршує навчання, а в деяких умовах він може навіть покращувати його. Однак є також дані, що свідчать про шкідливі наслідки 13. Добре відомо, що засвоєння знань під впливом амфетаміну найкраще запам’ятовується, якщо замість сольового розчину в день тесту вводити амфетамін. Крім того, під час виведення амфетаміну з’являються порушення поведінки, сприйняті під дією амфетаміну. Таким чином, було показано, що внутрішній стан, який виробляє амфетамін у тварини, впливає на вивчення завдань, вивчених цим препаратом (навчання, залежне від стану). Цей внутрішній стан служить дискримінаційним стимулом. Нейрофармакологічні дослідження показують, що стан, індукований амфетаміном, опосередковується дофамінергічною системою нейромедіації на рівні мезолімбічного шляху. Важливим фактом є те, що дискримінаційні властивості амфетаміну не були пов'язані з його психостимулюючими ефектами 14 .

Позитивні підсилюючі ефекти

Вплив на людину

Введення основних амфетамінів у чоловіків виробляє стимулюючі ефекти з відчуттям добробуту, ейфорії, енергії, зменшення втоми та сну, відчуттям настороженості, поліпшенням інтелектуальної та психомоторної діяльності та зниженням голоду. Ефекти починаються через годину після введення, максимум від 1 до 3 годин і можуть зберігатися до 8-12 годин 21. Коли приємні наслідки зникають, може виникнути відчуття пуху (аварії), дисфорія, втома, депресія, розпад, дратівливість, безсоння або сонливість. Ці мінімуми є більш інтенсивними, якщо вживання амфетаміну було високим або застосовувалось неодноразово. Часто їх споживають примусово (переїдання) протягом одного-двох днів, що призводить до того, що людина перебуває у стані фізичного та психічного виснаження (низький рівень). Перш ніж почати чергову п’янку, дитина може відновитись кілька днів.

Взаємодія з іншими препаратами

Ацетазоламід: може підвищувати плазмові концентрації амфетаміну.

Алкоголь: може збільшити плазмові концентрації амфетаміну.

Аскорбінова кислота: зниження рН сечі може збільшити виведення амфетаміну.

Фуразолідон: Амфетаміни можуть викликати гіпертонічну відповідь у пацієнтів, які отримують фуразолідон.

Гуанетидин: амфетаміни пригнічують гіпотензивну реакцію гуанетидину.

Галоперидол: Існує обмежена кількість даних, що вказують на те, що галоперидол може пригнічувати ефекти амфетаміну. Однак клінічне значення цієї взаємодії недостатньо встановлене.

Карбонат літію: є поодинокий випадок, який вказує на те, що ця речовина може пригнічувати дію амфетаміну.

Моноаміноксидаза (МАО): амфетаміни викликають гіпертонічну реакцію у пацієнтів, які отримують інгібітори МАО.

Норадреналін: зловживання амфетаміном може посилити судинозвужувальну реакцію норадреналіну.

Фенотіазини: амфетамін може інгібувати антипсихотичний ефект цих речовин, а фенотіазини - інгібувати аноректичний ефект амфетаміну.

Бікарбонат натрію: високі дози цієї речовини пригнічують виведення амфетаміну, посилюючи тим самим його ефекти.

Вживання тютюну: амфетамін викликає дозозалежне збільшення споживання тютюну.

Трициклічні антидепресанти: теоретично посилюють дію амфетаміну. Однак клінічних доказів цього факту немає.

Несприятливий вплив на людину

Сучасні терапевтичні показання до амфетаміну дуже обмежені.

Їм не рекомендується зменшувати голод при лікуванні ожиріння. Єдиними двома показаннями до його застосування є лікування нарколепсії та дефіциту уваги в дитячому віці. У цих дітей найбільш вживаною речовиною є метилфенідат.

Дослідницька робота фінансується Міністерством внутрішніх справ через Національний план боротьби з наркотиками, Інститутом охорони здоров'я Карлоса III (FIS 070709) та через Мережу наркологічних розладів RD 06/001/001.

Автор заявляє, що не існує конфлікту інтересів.

Батько РОБЛЕДО
Університет Помпея Фабри та ІМІМ.
Вулиця доктора Айгуадера 88.
08003 Барселона. Іспанія.
Електронна адреса: [email protected]

Отримано: 16.06.2008
Прийнято до публікації: 28.06.2008