Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) охоплює цілий спектр патологічних станів, починаючи від простого стеатозу і закінчуючи неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ) та цирозом. Хвороба набула масштабів епідемії і є найпоширенішою причиною хронічних захворювань печінки в західних країнах, де приблизно 20-30% дорослих у загальній популяції мають НАЖХП. Його поширеність зростає з 70 до 90% у людей, що страждають ожирінням або діабетом; ці пацієнти також мають підвищений ризик розвитку розвиненого фіброзу та цирозу.

печінка

Визнання важливості НАЖХП та її асоціації з метаболічним синдромом стимулювало інтерес до її передбачуваної ролі у розвитку та прогресуванні серцево-судинних захворювань. Накопичені на сьогодні дані свідчать про те, що серцево-судинні захворювання диктують розвиток у пацієнтів з НАЖХП, при цьому захворювання печінки впливає частіше і більшою мірою, ніж це робить. Через взаємозв'язок між двома розладами ці пацієнти потребують більш ретельного моніторингу.

Поширеність серцево-судинних захворювань

Субклінічні маркери серцево-судинного ризику

Дорослі та діти з EHANA, як правило, відповідають діагностичним критеріям метаболічного синдрому (тобто абдомінальне ожиріння, гіпертонія, атерогенна дисліпідемія та дисглікемія) і, отже, мають безліч факторів ризику серцево-судинних захворювань. Порівняно з контрольними суб'єктами без стеатозу, у пацієнтів з НАЖХП спостерігається зміна опосередкованої потоком вазодилатації та потовщення інтими та середовищ сонної артерії (два надійних маркери субклінічного атеросклерозу), які не залежать від ожиріння та інших встановлених факторів ризику. Хоча деякі останні дослідження не виявили жодної значущої зв'язку між НАЖХП та потовщенням інтими та середовищ сонної артерії або відкладенням каротидного кальцію (кількісно оцінено за допомогою комп'ютерної томографії, систематичного огляду, а також мета-аналізу 7 поперечних досліджень поперечного (в цілому 3497 випробовуваних) підтвердили, що НАЖХП, діагностована за допомогою УЗД, тісно пов’язана з потовщенням інтими та середовищ сонної артерії та більшою поширеністю бляшок у цих артеріях.

У дослідженні, проведеному в 2006 році, автори підтвердили, що товщина інтима-середовища сонної артерії була більшою у пацієнтів з НАСГ, середньою у пацієнтів з простим стеатозом і меншою у здорових контрольних осіб порівняно з віком, статтю та масою тіла індекс. З іншого боку, гістологічна тяжкість НАСГ була пов'язана зі ступенем потовщення інтима-середовища сонної артерії, незалежно від класичних серцево-судинних факторів ризику, інсулінорезистентності та компонентів синдрому. Для підтвердження відтворюваності цих результатів будуть необхідні більш масштабні дослідження. У молодих пацієнтів з НАЖХП, які не страждають ожирінням, діабетом або гіпертоніком, є ехокардіографічні особливості первинної дисфункції лівого шлуночка та порушення енергетичного обміну лівого шлуночка, підтверджене серцево-магнітно-резонансною спектрометрією з Р31.

Серцево-судинні захворювання з клінічним проявом

Вища частота серцево-судинних захворювань

Загалом опубліковані дослідження показали, що смертність серед хворих на НАЖХП була вищою, ніж серед загальної популяції, головним чином через супутні серцево-судинні захворювання та порушення функції печінки. Величина ризику смерті залежить від коригування, застосованого до дослідження, та методів перевірки. У ретроспективному когортному дослідженні 420 пацієнтів з НАЖХП, за якими спостерігали в середньому 7,6 років, рівень смертності від будь-якої причини (найпоширенішими причинами - серцево-судинні захворювання або рак) був вищим серед пацієнтів з НАСГ або цирозом, ніж у загальна популяція, при чому серцево-судинні захворювання є найчастішою причиною смерті у 173 хворих на НАЖХП, підтверджені біопсією (з подальшим дослідженням протягом 13 років).

Екштедт та ін. встановили, що серед 129 пацієнтів з НАСГ у загальній популяції ризик смерті через 14 років від серцево-судинних захворювань подвоївся. З іншого боку, Содерберг та ін. нещодавно підтвердив, що після середнього спостереження за 21 роком пацієнтів з НАЖХП, НАСГ (не простий стеатоз) був пов'язаний із вищою смертністю від усіх причин, а також від серцево-судинних захворювань та печінкових причин. Усі ці дані дають чіткі докази того, що серцево-судинні захворювання є серйозною загрозою для пацієнтів NASH. Однак ці дослідження, що вивчали природний анамнез гістологічно підтвердженого НАЖХП, були ретроспективними когортними дослідженнями з відносно невеликою кількістю пацієнтів, про яких доглядали у центрах вищої медичної допомоги - характеристики, що обмежують узагальнення результатів для пацієнтів із загальною популяцією.

Ферменти печінки в сироватці крові

Багато широкомасштабних досліджень, що використовували підвищений рівень печінкових ферментів у сироватці крові як сурогат для маркерів НАЖХП (і тому їх слід тлумачити з обережністю), показали, що це захворювання пов'язане з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, незалежно від вживання алкоголю та деяких встановлених факторів серцево-судинного ризику. У огляді та мета-аналізі 11 проспективних досліджень Fraser et al. підтвердив, що підвищений рівень γ-глутамілтрансферази в сироватці крові є незалежним, довгостроковим предиктором серцево-судинних подій як у чоловіків, так і у жінок.

Мета-аналіз єдиних 2 проспективних досліджень, які використовували рівень аланінамінотрансферази в сироватці крові як сурогатний маркер для НАЖХП, не виявив незалежної зв'язку з серцево-судинними захворюваннями. Деякі дослідження та не всі підтвердили, що підвищення рівня аланінамінотрансферази в сироватці крові менш передбачає серцево-судинні події, ніж збільшення рівня γ-глутамілтрансферази в сироватці крові, визнаного маркером не тільки НАЖХП, але й окисного стресу.

Хамагучі та ін. повідомляли, що НАЖХП, діагностована ультразвуком у спільноті здорових дорослих людей, асоціювалась із підвищеним ризиком серцево-судинних подій, що не призвели до летального результату, незалежно від кардіометаболічних факторів ризику; Також було виявлено, що NAFLD є незалежним предиктором серцево-судинних подій у хворих на цукровий діабет типу 2. Нещодавно, в популяційному дослідженні 4160 осіб середнього віку, Харінг та співавт. встановили, що УЗД печінки корисно пацієнтам із підвищеним рівнем γ-глутамілтрансферази не тільки для діагностики НАЖХП, але й для кращої стратифікації серцево-судинного ризику.

Наразі дані опублікованих проспективних досліджень свідчать про те, що у пацієнтів з НАЖХП є безліч факторів ризику серцево-судинних захворювань, і що у цих пацієнтів серцево-судинні захворювання є набагато частішою причиною смерті, ніж хвороби печінки, особливо у тих, хто страждає від NASH; і що НАЖХП пов’язана з більш високим ризиком серцево-судинних подій як у пацієнтів з діабетом 2 типу, так і у пацієнтів без діабету. Однак потрібні додаткові дослідження, щоб визначити, чи несе НАЖХП незалежний ризик, який перевищує відомі фактори серцево-судинного ризику. Незважаючи на те, що ця концепція підтверджена фактичними даними, було проведено дуже мало досліджень із в'ялою методологією. Потрібні подальші широкомасштабні проспективні дослідження, що охоплюють ширшу групу відомих факторів ризику, щоб дійти до твердих висновків про будь-який незалежний внесок печінки у підвищений серцево-судинний ризик у пацієнтів з НАЖХП.

Альтернативні механізми, що пов'язують неалкогольну жирову хворобу печінки із серцево-судинними захворюваннями

З патофізіологічної точки зору є дві ключові проблеми, які потребують вирішення. По-перше, автори задаються питанням, чи пов'язана НАЖХП із серцево-судинними захворюваннями як наслідок спільних факторів ризику, чи НАФЛД сприяє серцево-судинним захворюванням, незалежно від цих факторів. По-друге, питання полягає в тому, чи зростає серцево-судинний ризик також у пацієнтів із простим стеатозом, чи не є запальна середа NASH необхідним про-атерогенним стимулом.

Тісний взаємозв'язок між НАЖХП, абдомінальним ожирінням та резистентністю до інсуліну вкрай ускладнює розрізнення точних причинно-наслідкових зв'язків, що лежать в основі підвищеного ризику серцево-судинних захворювань у пацієнтів з НАЖХП.

Вісцеральне ожиріння, запалення та резистентність до інсуліну

Сучасні дані свідчать про те, що у худих людей резистентність до інсуліну може бути дисоційованою на ранніх стадіях запалення жирової тканини - дисоціація, яка, як видається, пов’язана, головним чином, із накопиченням клітинних ліпідів у скелетних м’язах та пригніченням сигналізації інсулінового каскаду У свою чергу, резистентність до інсуліну в скелетних м’язах пов’язана з гіперінсулінемією в периферичних венах і ворітній вені, сприяючи резистентності до інсуліну в печінці та стеатозу печінки, принаймні частково, індукуючи ліпогенез печінки, опосередкований білком 1, що регулює стерол, та інгібуючи окислення жирних кислот.

Запалення, згортання та зміна ліпідного обміну

Печінковий стеатоз виникає внаслідок збільшення печінкового поглинання вільних жирних кислот, отриманих головним чином при гідролізі тригліцеридів у жировій тканині (внаслідок підвищеної резистентності до інсуліну), а також від хіломікронів у дієті та ліпогенезі печінки. Інсулінорезистентність сприяє розвитку та прогресуванню НАЖХП, а також відіграє важливу роль у розвитку метаболічного синдрому та серцево-судинних захворювань.

За наявності підвищеного потоку вільних жирних кислот та хронічного запалення низької ступеня тяжкості печінка знову поводиться як мішень, так і як внесок у системні запальні зміни. Активація шляху NF-kB у печінці хворих на NASH викликає посилену транскрипцію кількох прозапальних генів, які посилюють низькоякісне системне запалення. Печінковий стеатоз пов’язаний із підвищеною продукцією інтерлейкіну-6 та інших прозапальних цитокінів гепатоцитами та непаренхімальними клітинами, включаючи клітини Купфера та зірчасті клітини печінки. Підвищена внутрішньопечінкова експресія цитокінів виникає внаслідок місцевої активації шляху NF-kB, опосередкованої гепатоцелюлярними пошкодженнями та факторами, що походять від жиру, і, ймовірно, відіграватиме ключову роль у прогресуванні НАСГ та серцево-судинних захворювань.

Атерогенна роль печінкового некрозапалення, характерна для NASH, базується на спостереженні, що серцево-судинний ризик більший у пацієнтів з NASH, ніж у людей з простим стеатозом, і, спостерігаючи, що ризик серцево-судинних подій тісно пов'язаний з підвищеним рівнем печінки в сироватці крові ферменти - маркер некровоспалення печінки. Автори також виявили, що у пацієнтів з НАСГ та хворих на хронічний вірусний гепатит відзначається потовщення інтими-середовища сонної артерії порівняно зі здоровими суб'єктами контролю, що узгоджується з гіпотезою про те, що запалення печінки відіграє роль у патогенезі серцево-судинної системи захворювання.

Існує безліч доказів того, що НАЖХП, особливо у формі некрозапальної форми (НАСГ), може посилити як печінкову, так і системну резистентність до інсуліну та сприяти розвитку атерогенної дисліпідемії, яка сприяє прогресуванню серцево-судинних захворювань. Нарешті, НАЖХП може також сприяти серцево-судинному ризику через зміну метаболізму ліпопротеїнів, особливо під час постпрандіальної фази.

Потрібні подальші дослідження для визначення основних джерел деяких прозапальних та прокоагулянтних медіаторів (тобто для визначення внеску печінки та вісцеральної жирової тканини), а також для виявлення інших конкретних механізмів, за допомогою яких НАЖХП та НАСГ можуть сприяти розвитку та прогресуванню серцево-судинні захворювання.

Висновки

NAFLD стала зростаючою проблемою охорони здоров'я у всьому світі. Це збільшує захворюваність та смертність від серцево-судинних захворювань, що є, мабуть, однією з найважливіших клінічних особливостей, пов'язаних з НАЖХП. На сьогоднішній день зростає кількість доказів того, що серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у пацієнтів із розвиненою НАЖХП, що пов'язано з підвищеним ризиком серцево-судинних подій, незалежно від ризику, який притаманні традиційним факторам ризику та компонентам метаболічного синдрому. Хоча для отримання остаточного висновку потрібні подальші дослідження, ці спостереження піднімають можливість того, що НАЖХП - особливо у некрозапальному варіанті, НАСГ - є не тільки маркером серцево-судинних захворювань, але може також брати участь у його патогенезі. Цей процес може відбуватися через системне вивільнення проатерогенних медіаторів запалення та стеатозу печінки через внесок НАЖХП в резистентність до інсуліну та атерогенну дисліпідемію, які є важливими факторами ризику серцево-судинних захворювань.

♦ Переклад та короткий зміст: Доктор Марта Паппонетті. Особливо внутрішня медицина