Мультидисциплінарний трактат: Діяльність мозку, Вищі психічні процеси. Поведінка
N3 - Пластична та функціональна участь
2.4.1. Соматотропін
Гормон росту людини кодується геном групи з п'яти осіб, розташованим на довгому плечі хромосоми 17. Гормон росту - це неоднорідна суміш пептидів, які відрізняються за розміром або зарядом.
Секреція
Гормон росту - найпоширеніший з тих, що виробляються в передньогіпофізі. Він синтезується і секретується соматотропами, які складають близько 50% гормоносекретуючих клітин у передній частині залози.
Обсяг гормону росту, який виділяється протягом 24 годин, великий у дітей, досягає максимуму в підлітковому віці, а потім знижується до найнижчого рівня у зрілому віці. Секреція гормону росту пульсуюча і відбувається окремими, але нерегулярними «паростками». Між цими імпульсами секреції рівень гормону росту в кровообігу знижується до невизначуваних рівнів. Амплітуда спалахів секрету найбільша вночі, і найбільш постійний період секреції гормону росту настає незабаром після початку глибокого сну. З цієї причини вимірювання рівня цього гормону в плазмі протягом дня або протягом коротких періодів мало корисно для діагностики його дефіциту.
Цей пульсуючий викид регулюється GHRH, який стимулює вивільнення гормону, та соматостатином, який інгібує його вивільнення. Ці фактори здійснюють свій вплив завдяки активації білків G, що призводить до збільшення (GHRH) або зменшення (соматостатин) накопичення циклічного АМФ та внутрішньоклітинного Ca 2+. Також кілька нейромедіаторів, ліків, метаболітів та інших подразників впливають на секрецію гормону, діючи в гіпоталамусі та змінюючи секрецію GHRH та соматостатину. Наприклад, дофамін, 5-гідрокситриптамін та α-адренергічні агоністи стимулюють вивільнення гормону росту, тоді як b-адренергічні агоністи, вільні жирні кислоти, інсуліноподібний фактор росту та сам гормон росту гальмують вивільнення. Глюкоза в плазмі також є потужним регулятором вивільнення гормонів. Отже, гіпоглікемія, яка виникає через введення інсуліну та з інших причин, викликає швидке збільшення його секреції. Подібним чином фізичні вправи, стрес, емоційне збудження та споживання їжі, багатої на білок, є стимулами для більшої секреції цього гормону.
Всі ефекти цього гормону є кінцевим результатом його зв’язування з певним рецептором клітинної поверхні, який добре поширюється в організмі. Зрілим рецептором гормону росту є трансмембранний глікопротеїн.
Подібність між гормоном росту та пролактином полягає у рецепторах, гомологічних за амінокислотною послідовністю та загальною структурною організацією.
Хоча гормон росту має прямий вплив на метаболізм ліпідів і вуглеводів, його анаболічний та стимулюючий вплив опосередковується іншими гормонами, які разом називаються соматомединами або інсуліноподібними факторами росту (IGF) (Salmon and Daughaday, 1957). Є два IGF (IGF-1 та IGF-2), гомологічні один одному, а також інсуліну, з ефектами, подібними до інсуліну.
Фізіологічний вплив гормону росту
Як вказувалося, це ефекти, які можна класифікувати як прямі чи непрямі. Прямими ефектами є стимуляція вироблення IGF у печінці та інших тканинах, стимуляція гідролізу тригліцеридів у жировій тканині та стимулювання вироблення глюкози в печінці. Ці ефекти посилюються глюкокортикоїдами та протидіють ефектам інсуліну (та IGF) у метаболізмі вуглеводів (Davidson, 1987). Анаболічні та стимулюючі ріст дії гормону є опосередкованими ефектами, опосередкованими IGF-1. Хондрогенез, ріст скелета та м’яких тканин безпосередньо залежать від IGF-1. Непрямий вплив гормону росту подібний до впливу інсуліну (Davidson, 1987), і, на відміну від прямого впливу, вони пригнічуються глюкокортикоїдами.
Майже у всіх тканинах гормон росту впливає на збільшення кількості клітин, а не їх розміру, за допомогою IGF-1.
Препарати, що застосовуються при лікуванні синдромів дефіциту гормону росту.
Соматотропін.
Він схвалений для замісної терапії у дітей з дефіцитом гормону. Препарати гормону росту людини, доступні в США, виробляються за технологією рекомбінантної ДНК. Рекомбінантний соматропін має амінокислотну послідовність, ідентичну послідовності гормону, виділеного з гіпофіза людини. Соматрем - аналог гормону росту з амінокислотною послідовністю, ідентичною послідовності ізольованого гормону гіпофіза людини, але з додатковим залишком метіоніну, що вводиться як аміно-кінцева амінокислота. Обидва препарати мають рівноцінну ефективність, соматрем є більш антигенним.
Гормон росту можна вводити з подібними результатами внутрішньом’язово або підшкірно, хоча підшкірний шлях є кращим для полегшення самовведення. Пікові концентрації в плазмі досягаються через дві-шість годин після ін’єкції. Близько 20% циркулюючого гормону зв’язується з гормоноспецифічним зв’язуючим білком, про який уже згадувалося. Гормон виводиться після періоду напіввиведення від 20 до 30 хв. Пікові концентрації IGF-1 у плазмі очевидні приблизно через 20 годин після ін’єкції гормону росту. Завдяки цій повільній індукції та кліренсу IGF-1 вплив гормону росту триває набагато довше, ніж його виживання в циркуляції. Цей гормон розщеплюється в печінці, нирках та інших тканинах, і мало виділяється із сечею.
Інсуліноподібний фактор росту-I.
Карликовість типу Ларона - рідкісне спадкове захворювання, що характеризується наявністю нормального або високого рівня біологічно активного гормону росту, зниженим рівнем циркулюючого IGF, нормальною або високою реакцією на гормон на провокаційні тести та низькою або відсутністю реакції IGF-1 до гормональних ін’єкцій (Laron et al., 1966). Цей синдром обумовлений мутацією гена, який кодує рецептори гормонів, які перешкоджають його зв’язуванню або спричиняють інші дефекти рецепторів, які виключають його здійснення біологічних ефектів (Rosenfeld et al., 1994). Звичайно, замісна терапія марна у цих людей, оскільки вони не реагують на гормон. З іншого боку, є попередні дослідження, в яких карлики типу Ларон отримують рекомбінантний людський IGF-1, що є обнадіюючим (Rosenfeld et al., 1994), і не виключено, що ця форма лікування буде затверджена в майбутньому .
Оскільки багато ефектів гормону росту опосередковується IGF-1, останній гормон може бути настільки ж ефективним, як і перший. Власне, як і рекомбінантний гормон росту людини, рекомбінантний людський IGF-1 індукує чистий анаболічний ефект на мінерал кісток. Отже, використання IGF-1 для лікування остеопорозу також проводиться в клінічних дослідженнях.
Препарати, що застосовуються при лікуванні синдромів надлишку гормону росту.
Агоністи дофаміну.
Соматостатин та аналоги.
Аденоми, що секретують гормон росту, зберігають свою чутливість до соматостатину, а аналоги соматостатину тривалої дії виявляються корисними у зменшенні вивільнення гормону росту з цих новоутворень. Хоча він не схвалений для лікування акромегалії, октреотид багатьма вважається більш ефективним препаратом, ніж бромокриптин для лікування акромегалії. Однак основним недоліком є те, що для ефективного пригнічення вивільнення гормону росту протягом 24 годин необхідні три підшкірні ін'єкції на день (Melmed, 1990).