Мультидисциплінарний трактат: Діяльність мозку, Вищі психічні процеси. Поведінка
N3 - Пластична та функціональна участь
1.4.1.1. Глутамінова та аспарагінова
Глутамінова кислота та аспарагінова кислота (див. Шлях 7) є збудливими нейромедіаторами з широким та інтенсивним розподілом у ЦНС, вони опосередковують більшість збудливих синаптичних передач мозку, вони беруть участь у таких різноманітних процесах, як епілепсія, ішемічні ураження мозку та навчання, що впливає на розвиток нормальних синаптичних зв’язків у мозку. Кортико-таламічні та кортико-смугасті взаємозв'язки, а також лімбічні взаємозв'язки (гіпокамп, перегородка, мигдалина та ядра ссавців) надзвичайно рясні. Його дія настільки очевидна, що може бути, що великі неврологічні дегенерації, такі як хвороба Альцгеймера, можуть бути зумовлені їх гіперактивністю.
Нерозумно думати, що це може статися, якщо взяти за дію каїнову кислоту як еталон. Канінова кислота руйнує глутамінергічні нейрони, доступні їй через надмірне надходження Na + та величезний фізіологічний попит, який вона індукує в нейронах, що породжує незворотне виснаження постсинаптичного нейрона. Тобто, фізіологічні зусилля, генеровані каїновою кислотою, хоча вони специфічні для каїнових рецепторів самої глутамінової кислоти, мають фатальний наслідок, спалюючи всі функціональні можливості нейрона, який отримує доступ.
Глутамат та його структурно пов’язані зв’язки, крім їх потужного збудливого впливу на рецептори глутамату, є потужними нейротоксинами. Те, що глутамат та інші амінокислоти діють як нейротоксини, було вперше виявлено в 1970-х роках, коли ці засоби давали перорально незрілим тваринам. Гостра нейродегенерація спостерігалася в тих районах, які погано захищені гематоенцефалічним бар'єром, особливо в дугоподібному ядрі гіпоталамуса. Нейродегенеративні механізми розходяться, і це передбачає активацію всіх класів іонотропних рецепторів глутамату. Існує тісний взаємозв’язок між нейротоксичною силою та спорідненістю до рецепторів глутамату до різних агоністів. Тобто, чим більше сполука здатна деполяризувати нейрони, тим більша ймовірність того агента викликати нейрональну токсичність.
На біохімічному рівні вони мають постійну взаємну трансформацію, яка визначає глутамінову або аспарагінову сировину як кінцевий продукт відповідно до регуляторних механізмів, і участь ферментної системи аспартат-амінотрансферази є необхідною. Ця складна реакція включає α-кетоглутарову кислоту та оксалооцтову кислоту як субстрати проміжного метаболізму, кінцевим продуктом є утворення яблучної кислоти.
Таким чином, що глютамат, що виділяється як нейромедіатор, поглинається гліальною клітиною, в яку з витратою АТФ входить азот, а за втручання глутамінсинтетази утворюється глютамін, який, виділяючись гліальною клітиною, захоплюється нейрон просто шляхом дифузії через мембрану і глутаміну дуже легко виробляється і вивільняється під дією глутамінази. Роль нейро-гліального переносу в глутаміновому глутаміні важлива для характеристики дуже значущої функціональної властивості в ЦНС від нейронних клітин. Однак, здається, що основним депо глутаміну є глутамін, і активація глутамінази, яка регулюється наявністю самої глутамінової кислоти, пригнічує активність глутамінази з утворенням глутамінової.
Вивільнення цих нейромедіаторів залежить від кальцію, і їх інактивація, як і у випадку з моноамінами, відбувається переважно шляхом зворотного захоплення натрію.
Дія цих амінокислот відбувається на три типи рецепторів постсинаптичної мембрани: більшість рецепторів глутамату є іонотропними; тобто сайти зв'язування агоністів та пов'язаний з ними іонний канал включені в один і той же високомолекулярний комплекс. Агоністи працюють над тим, щоб збільшити ймовірність відкриття каналу. NMDA, AMPA та каїнат (KA), як класи рецепторів глутамату, є членами надродини іонних каналів шлюзу, до яких належать нікотинові рецептори ацетилхоліну, рецептори g-аміномасляної кислоти A (GABAA), інгібуючі рецептори гліцину та 5 рецептори гідрокситриптаміну3 (5-НТ3), серед інших. Підтипи рецепторів глутамату аміноциклопентилдикарбонової кислоти та L-2-аміно-4-фосфонопіонової кислоти (L-AP4), навпаки, пов'язані через G білки з внутрішньоклітинними ефекторами, подібними до мускаринових рецепторів ацетилхоліну, GABAB та b? -адренергічний.
Рецептори NMDA мають безліч регуляторних ділянок; агоністи рецепторів NMDA - це характерно короткі ланцюги дикарбонових амінокислот, таких як глутамат, аспартат та NMDA. Рецептор NMDA є унікальним серед усіх відомих рецепторів нейромедіаторів завдяки своїй вимозі до одночасного зв'язування двох різних агоністів для його активації: зв'язування глутамату та зв'язування гліцину. Зайняття сайтів поліамінів, схоже, не потрібно для активації рецепторів, але при низьких мікромолярних концентраціях ці поліаміни (спермін та спермідин) збільшують здатність глутамату та гліцину відкривати іонні канали.
На здатність глутамату та гліцину активувати рецептори NMDA значною мірою впливає позаклітинний рН та стан фосфорилювання рецептора. Чим більш лужним є рН у діапазоні від 6,8 до 8,4, тим вища частота розкриття каналу в присутності даної концентрації агоніста. Активація рецепторів NMDA виробляє невеликий струм струму, концентрація Mg 2+ у позаклітинній рідині мозку є достатньою для скасування іонного потоку через канали рецепторів NMDA. Таким чином, хоча глутамат (або аспартат) зв’язаний з рецептивним майданчиком та активованим каналом, потрапляння Mg 2+ у пору каналу блокує рух одновалентних іонів по каналу. Дегідратація Mg 2+ при попаданні в іонний канал, очевидно, настільки низька, що істотно запобігає проникненню Mg 2+ через канал. Натомість Mg 2+ рухається і виходить із відкритого каналу за часовим шкалою від десятків до сотень мікросекунд, що призводить до мерехтливого блокування каналу в одноканальних записах. Ця блокуюча дія імітується різноманітними двовалентними катіонами, наприклад Co 2+, Mn 2+ і Ni 2+, але не Zn 2+ .
Висока проникність каналів рецепторів NMDA для двовалентних катіонів має багато наслідків для функціонування клітин. Концентрація кальцію всередині клітини сильно буферизується близько 100 нМ. Підвищення рівня цитоплазматичного Ca 2+ шляхом надходження Ca 2+ через NMDA-рецепторні канали може призвести до тимчасової активації різноманітних Ca 2 + -активованих ферментів, включаючи протеїнкіназу C, фосфоліпазу A2, фосфоліпазу C, кальмодулін та Ca 2+ -залежний білок кіназа II, синтаза оксиду азоту та різні ендонуклеази. Було показано, що активація кожного з цих ферментів відбувається в результаті припливу Са 2+, який слідує за активацією рецептора амінокислот. Довготривале потенціювання (LPT) є стійкою формою посилення синаптиків і є найбільш вивченою формою синаптичної пластичності. Це залежне від діяльності підвищення синаптичної ефективності, яке могло б лежати в основі деяких форм навчання та пам'яті в мозку.
Точні механізми формування ЛТП не виявлені, і задіяні як пре-, так і постсинаптичні механізми. На пресинаптичному рівні необхідне збільшення концентрації Ca 2+, опосередковане рецепторами NMDA. Як антагоністи рецепторів NMDA, так і введення хелату Ca 2+ у постсинаптичний нейрон можуть блокувати LTP.
Пресинаптичний механізм LTP, схоже, може бути встановлений за допомогою ретроградної інформації, яка буде вироблятися через оксид азоту (NO) або оксид вуглецю (CO), що походить від постсинаптику, і який негайно перетинає синаптичну щілину, активуючи пресинаптичний нейрон і, особливо, за рахунок збільшення вивільнення нейромедіатора.
Існує нечутливий компонент AMPA та NMDA, що зв’язує глутамат з мембранами мозку, що значно конкурує з каїновою та домоєвою кислотами. Фармакологічний профіль рецепторів каїнату відрізняється від рецепторів AMPA в порядку агоністів, це каїнат> глутамат> AMPA, тоді як для рецепторів AMPA порядок AMPA> глутамат> каїнат.
Метаботропні рецептори глутамату отримують таку назву, оскільки вони пов’язані білками G з цитоплазматичними ферментами. Активація метаботропних рецепторів викликає у різних типах клітин збільшення внутрішньоклітинної концентрації Са 2+, опосередковану фосфоінозитовим гідролізом, вивільнення арахідонової кислоти, опосередковану активацією фосфоліпази D, і збільшення або зниження рівня CAMP.
Показано, що метаботропні рецептори надають широкий спектр модулюючих ефектів як на збудливу, так і на гальмівну синаптичну передачу, як і слід було очікувати, якщо рецептор асоціюється з множинними ефекторними ферментами.
Квіскалева кислота, каїнова кислота та сама глутамінова кислота є агоністами цих нейромедіаторів. Антагоністами глутаміну є діетиловий ефір глутамату, глутамілтаурин та піперидиндикарбоксил. І нарешті, α-аміноадипінова кислота та глутамілгліцин є специфічними антагоністами аспарагінової кислоти.
Цікаво те, що називали синдромом китайського ресторану, що виникає внаслідок прийому великої кількості натрію глутамату, що використовується як ароматизатор, і який, крім інших симптомів, викликає головний біль, розширення судин, запаморочення та нудоту.