ренін-ангіотензин-альдостеронової

Оновлюваний електронний договір із безкоштовним доступом.
Навігатор тем знань з нефрології.

Видання Нефрологічної редакційної групи Іспанського товариства нефрології.
Зверніться до інших публікацій S.E.N.

Редактори

Доктор Пабло Гомес-Фернандес

Нефрологічна служба - відділ факторів ризику серцево-судинної системи, лікарня Андалузької служби охорони здоров’я, Херес-де-ла-Фронтра. Школа медицини. Університет Кадіса

В даний час діабетична нефропатія (ДН) є однією з основних причин розвитку ниркової недостатності та включення пацієнтів у замісну терапію діалізом.

Природна історія ДН не повністю зрозуміла. З вивчення нещодавно діагностованих хворих на цукровий діабет 2 типу (ДМ2), включених до Проспективного дослідження діабету Великобританії (UKPDS), зроблено висновок, що через 10 років після діагностики ДМ2 у 25% з них спостерігається мікроальбумінурія, макроальбумінурія - 5%. і підвищений рівень креатиніну або розвинена ниркова недостатність 0,8% [1].

Існує кілька патофізіологічних механізмів, які беруть участь у генезі та прогресуванні ДН. Гіперглікемія активує гемодинамічні, метаболічні та гуморальні механізми, включаючи ангіотензин II (A II). Між ними встановлюється взаємна взаємодія (рис. 1).

Частота мікроальбумінурії у ДМ2 становить 2,5%/рік, а її поширеність становить близько 30% [2]. Важливість підвищеної екскреції альбуміну при ЦД випливає з двох фактів: він є предиктором подальшої появи протеїнурії та є маркером судинного ризику.

Система ренін-ангіотензин-альдостерон (RAAS) особливо бере участь у виробленні та підтримці ураження судин та нирок у пацієнтів із СД. Безумовно встановлено, що A II, діючи на рецептори AT1 та через альдостерон, надає нескінченні ефекти: викликає звуження судин, збільшує канальцеву реабсорбцію Na + та окислювальний стрес, а також сприяє серцево-судинній та нирковій секреції фіброгенних та запальних цитокінів, серед інших.

Багато досліджень показали сприятливий вплив блокаторів RAAS на серцево-судинну та ниркову захист хворого на цукровий діабет [3] [4] [5]. Існує багато даних, що свідчать про те, що при ЦД спостерігається збільшення системи ренін-ангіотензинової тканини нирок (РАН) (табл. 1) [6] [7] [8] [9] [10] [11], в яких діють кілька механізмів, деякі незрозумілі.

При СД ренопротекторні ефекти блокади RAS перевершують ефекти інших антигіпертензивних препаратів із таким самим зниженням плечового артеріального тиску (АТ). Блокування RAS інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або антагоністами рецепторів A II (ARA II) затримує початок підвищеної екскреції альбуміну, зменшує його кількість та уповільнює погіршення клубочкової фільтрації (ШКФ) [3] [4] [5]. ] [12] [13] [14]. Було показано, що і ірбесартан, і лозартан зменшують прогресування ниркової недостатності при ЦД2 з артеріальною гіпертензією (ГТ) та встановленою ДН. Цей нефропротекторний ефект супроводжувався зменшенням протеїнурії на 33% та 35% відповідно [3] [4].

Незважаючи на ці антипротеїнуричні ефекти ACEI та ARB, у багатьох пацієнтів з T2DM, які отримують блокатори RAS, переходить від мікроальбумінурії до протеїнурії, а в багатьох випадках із залишковою протеїнурією слід погіршення функції нирок. З цієї причини були розроблені стратегії для досягнення більш ефективної модуляції RAS для зменшення залишкової протеїнурії та отримання більшої нефропротекції.

Прийом натрію пов’язаний не тільки з гіпертонією, але і з альбумінурією. Високе споживання натрію може пригнічувати антипротеїнуричну дію інгібіторів АПФ, ефект, який можна відновити за допомогою введення діуретику [15] [16].

Коли до суб’єктів, що страждають протеїнуричною нефропатією, до блокатора RAS додають низьке споживання натрію або тіазидний діуретик, антипротеїнуричний ефект посилюється в тій же мірі. Поєднання двох оптимізує антипротеїнуричну ефективність блокади RAS [17].

Обмеження натрію особливо важливе для діабетичної популяції з артеріальною гіпертензією, в якій є більші труднощі для ниркової елімінації Na +, особливо за наявності DN. Дієта з низьким вмістом натрію посилює антипротеїнуричний ефект блокади RAS, тоді як дієта з високим вмістом натрію зменшує реакцію [18] [19].

Недавній пост-hoc аналіз хворих на ДН, включених у дослідження з ARA II, показує, що найбільший знижуючий ефект альбумінурії та АТ, а також найбільша рено- та судинно-протекторна ефективність спостерігався у пацієнтів, які отримували ARA II і мали менший рівень споживання натрію [20].

Більша антипротеїнурична ефективність блокади RAS після вживання дієти з низьким вмістом натрію або діуретиків пов’язана зі зниженням системного та внутрішньогломерулярного АТ. У деяких дослідженнях додаткова антипротеїнурична ефективність дієти з низьким вмістом натрію зберігалася після корекції модифікацій АТ, що припускає, що можуть бути задіяні інші механізми.

Враховуючи посилення антипротеїнуричного ефекту RAS-блокади, запропоновану дієтою з низьким вмістом натрію, її застосування необхідно у всіх випадках протеїнуричної нефропатії. Він пропонує переваги перед діуретиками, менший метаболічний ефект та іонні порушення та не зменшує значення еритропоетину [21]. Однак у багатьох випадках обидва заходи будуть необхідні для оптимізації антипротеїнуричної ефективності.

Комбінована блокада інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту + антагоністи рецепторів ангіотензину II

Інгібітори АПФ та АРБ діють на різних рівнях у каскаді RAS. Перевага інгібіторів АПФ полягає в їх впливі на зниження А II та здатності збільшувати брадикінін, збільшувати пептид N-ацетилсерил-аспартил-лізил-пролін із протизапальною та антифібротичною ефектами та значенням ангіотензину 1-7 (A 1-7), пептид із діями, що суперечать A II [22]. Зі свого боку, ARA II, крім того, що блокує дію A II на його рецептор AT1, дозволяє йому діяти на AT2, що призводить до збільшення оксиду азоту та вазодилатації. Подібним чином вони зменшують експресію перетворюючого фермент ангіотензину та підвищують експресію перетворюючого ферменту типу II (АПФ II), сприяючи тим самим збільшенню рівня А 1-7 [23]. Комбінація ACEI-ARA II спрямована на досягнення більш ефективної блокади RAS, обмеження ефекту A II, що генерується альтернативними шляхами, зменшення виходу альдостерону та сприяння виробленню потенційно корисних пептидів, таких як A 1-7. На цій основі вивчено ефект подвійної блокади при гіпертонічних судинних захворюваннях, атеросклерозі та протеїнуричних нефропатіях.

Мета-аналіз, що порівнює антипротеїнуричний ефект (у коротко- та середньострокових дослідженнях) монотерапії проти комбінації ACEI-ARB при діабетичній та недіабетичній нефропатії з мікро- або макроальбумінурією, показує більший антипротеїнуричний ефект комбінації порівняно з монотерапією 24. Багато досліджень обмежуються різницею в АТ, яка може зумовлювати антипротеїнуричний ефект. Додатковими недоліками є використання звичайної дози в комбінації, обмежена кількість пацієнтів та короткий час спостереження.

Поточне клінічне випробування телмісартану окремо та у поєднанні з глобальним випробуванням раміприлу (ONTARGET) вивчало ефекти подвійної блокади раміприлу та телмісартану проти монотерапії у пацієнтів із високим судинним ризиком (37% з них із СД2) 25. Незважаючи на більше зниження АТ у групі із комбінованою терапією, відмінностей у первинній змінній (смерть та серцево-судинні події) не було. Ниркові події (потреба в діалізі, подвоєння креатиніну тощо) були частішими у групі комбінованої терапії, групи, в якій ризик розвитку мікро- або макроальбумінурії також був нижчим. Більшість пацієнтів, які входили в ONTARGET, мали нормальну ШКФ. Лише 13,1% мали мікроальбумінурію та 4% - макроальбумінурію. Ризик прогресування захворювання нирок був дуже низьким, середнє зниження ШКФ становило менше 1 мл/рік. Отже, можливо, дослідження недостатньо потужне для виявлення сприятливих або шкідливих наслідків подвійної блокади на прогресування пошкодження нирок.

В даний час відсутні надійні дані щодо ренопротекторної користі або середньо-довготривалої переносимості подвійної блокади ACEI + ARB порівняно з оптимальною дозою монотерапії ACEI або ARB при ДН.

Двоблочні випробування ACEI-ARA II на суб'єктах з ДН, що проводяться в даний час 26,27, допоможуть прояснити ці невизначеності.

Надвисокі дози блокаторів ренін-ангіотензинової системи

Високі дози блокаторів RAS можуть представляти особливий інтерес у випадку СД, коли активований юкстагломерулярний RAS може передбачати більше вимог до блокаторів RAS [32]. При DN також спостерігається збільшення експресії ниркової тканини інших компонентів RAS (табл. 1). У 391 пацієнта з T2DM, HTN та альбумінурією 209–700 мкг/хв Холленберг продемонстрував, що дози вальсартану 320 мг та 640 мг проти 160 мг викликали подальше суттєве зменшення альбумінурії [33]. У дослідженні з невеликою кількістю пацієнтів дози 900 мг ірбесартану порівняно з дозами 300 мг призвели до додаткового зниження рівня протеїнурії на 15% без змін АТ [34]. Ця невідповідність реакції АТ та альбумінурії спостерігалася також в інших дослідженнях [35].

Високі дози блокаторів RAS можуть спричинити збільшення рівня К + та креатиніну в сироватці крові. Немає клінічних випробувань, щоб встановити значення та довгострокові ефекти мегадоз ARA II при DN.

Навіть з обмеженням наявних даних, у суб’єктів із ДМ2 та залишковою протеїнурією (незважаючи на прийом стандартних доз блокаторів RAS та додаткових препаратів для досягнення адекватних значень АТ), можна спробувати наддозу з контролем К + та креатиніну. II для більш твердого антипротеїнуричного ефекту.

Після зв’язування з мінералокортикоїдним рецептором (МК) альдостерон активує регуляторні механізми, що сприяють реабсорбції Na + в дистальних канальцях. Це також виробляє звуження судин, фіброз серця та стимуляцію гіпоталамуса, серед інших. Також є ниркові МС-рецептори на ниркових подоцитах, мезангіальних клітинах та фібробластах. Його стимуляція сприяє апоптозу подоцитів, окисному стресу, виробленню запальних та фіброгенних цитокінів. Все це сприяє протеїнурії та пошкодженню нирок [36] [37].

Блокатори RAS спочатку індукують зниження рівня альдостерону в сироватці крові. У багатьох випадках з часом альдостерон повертається до свого попереднього значення. Цей "витік альдостерону" відбувається з різною частотою (10–40%), і його патофізіологія недостатньо вивчена [38]. Крім того, є експериментальні докази існування місцевої ниркової альдостеронової системи [39].

На цих засадах досліджено антипротеїнуричний ефект додавання блокаторів рецепторів МС (спіронолактону та еплеренону) до блокаторів RAS (ACEI та ARA II). Було проведено кілька досліджень втручань при хронічній хворобі нирок з протеїнуром. Всі вони показують, що спіронолактон та еплеренон, додані до АПФ або ARB, зменшують протеїнурію, незалежно від змін АТ [40] [41]. У пацієнтів із високим початковим вмістом креатиніну (1,4-1,8 мг/дл) частота гіперкаліємії (К + = 6 мекв/л) була вищою у тих, хто отримував спіронолактон-АПФІ, та у тих, хто отримував комбінацію АПФІ -ARA II, ніж в групі монотерапії ACEI [42].

Незважаючи на те, що результати лікування, пов’язаного з асоціацією антиальдостероніків та блокаторів RAS, є обнадійливими, більшість досліджень мають дуже невелику кількість пацієнтів, і час спостереження короткий. Для визначення ефективності та безпеки необхідні інтервенційні випробування. Тим часом, при ДН із залишковою протеїнурією до блокаторів RAS можуть додаватися антиальдостеронові агенти. Будуть використовуватися низькі дози, а також буде проводитися суворий і частий контроль значень К.+.

Прямі інгібітори реніну

З недавнім розвитком пероральних біоактивних прямих інгібіторів реніну (RDI), RAS може інгібуватися в початковій точці запуску, тим самим запобігаючи дії реніну на ангіотензиноген. RDI також інгібують каталітичну активність, яку ренін і проренін проявляють при зв'язуванні з ренін-прореніновим рецептором. Здатність IDR зменшувати активність реніну в плазмі робить ідею асоціювання їх з іншими блокаторами RAS, такими як інгібітори АПФ та ARA II, які збільшують секрецію та активність реніну, дуже привабливою.

Експериментальні дослідження показали, що аліскірен інгібує гіперглікемічно активований внутрішньоклітинний RAS і зменшує гломерулярну експресію ренін-проренінових рецепторів [43]. Аліскірен, асоційований з іншими блокаторами RAS, нейтралізує, навіть зменшує, збільшення активності реніну в плазмі [44]. Порівняно з інгібіторами АПФ або ARA II, він індукує більший приріст ниркового потоку плазми, що свідчить про більшу дію на ниркову тканину RAS [45] та додатково зменшує екскрецію альдостерону.

Повторнопротекторну ефективність ІРЗ, асоційованих з ARA II, оцінювали в клінічному дослідженні у пацієнтів із СД2 та ДН. Порівняно з групою, яка отримувала лозартан, у пацієнтів, які отримували лозартан та аліскірен, спостерігалося значне зниження рівня протеїнурії на 20% [46]. З урахуванням цих прецедентів було розроблено та розпочато клінічне випробування (дослідження Аліскірена при цукровому діабеті 2 типу із використанням серцево-ниркових кінцевих точок [ALTITUDE]) у пацієнтів із СД2 та високим рідинно-судинним ризиком [47]. Основною метою було проаналізувати вплив подвійної блокади (блокатори RAS [ACEI або ARA II], пов’язані з аліскіреном), проти простої блокади RAS (ACEI або ARA II) на серцево-судинну захворюваність та смертність, подвоєння креатиніну та розвинену ниркову недостатність. Випробування було призупинено після встановлення під час проміжного аналізу вищої частоти інсульту без летального результату, ускладнень нирок, гіперкаліємії та гіпотонії у пацієнтів, які отримували аліскірен. Тому аліскірен не слід застосовувати у комбінації з інгібіторами АПФ або АРБ у пацієнтів із СД2.

Інші пептиди та рецептори RAS мають протилежні ефекти до рецепторів A II та AT1. Тому можливо, що в майбутньому фармакологічні модуляції препаратів з агоністами АТ2, активаторами АПФ ІІ або агоністами «плюс» рецепторів можуть мати ренопротекторні переваги, як було експериментально продемонстровано в інших органах [48] [49].

Запалення відіграє дуже важливу роль у виникненні та підтримці ДН [50]. Сприятливий вплив блокаторів RAS на нирки частково заснований на їх протизапальній дії. У попередніх дослідженнях інші протизапальні засоби показали переваги DN. Бардоксолон (засіб, що індукує фактор транскрипції Nrf2 з антиоксидантною дією), доданий до блокаторів RAS, зменшує маркери запалення та покращує ШКФ. Проте протеїнурія зростає, ймовірно, через збільшення ШКФ [51].

Пентоксифілін має здатність модулювати фактор некрозу пухлини та інші прозапальні цитокіни. Кілька досліджень показали, що він викликає зниження рівня протеїнурії у пацієнтів з ДН [52].

У дослідженні з дуже невеликою кількістю хворих на ДН антифібротичний засіб пірфенідон, що має здатність пригнічувати продукцію трансформуючого фактора росту ß та фактора некрозу пухлини а, у дозах 1200 мг/добу збільшував ШКФ без змін альбумінурії [ 53].

Декілька факторів, таких як A II, глюкоза, інсулін або HT, серед інших, посилюють синтез ендотеліну, який, діючи на рецептори типу A, індукує фіброз, запалення, зміни подоцитів і, як наслідок, протеїнурію [54]. Антипротеїнуричний ефект авосентану, неселективного антагоніста рецептора типу А, доданого до АПФ або ARB, був перевірений у пацієнтів із DM2 та DN. Авосентан спричинив зниження рівня протеїнурії на 47-49%. Випробування було припинено передчасно через розвиток затримки гідросаліну та серцевої недостатності [55].

Активні метаболіти вітаміну D (vitD) та селективні активатори

рецептора vitD зменшують експресію реніну, чинять протизапальну дію та зменшують протеїнурію56. Парікалцитол, доданий до блокаторів RAS, спричинює зменшення альбумінурії у пацієнтів з T2DM та нефропатією57. Коли холекальциферол вводять суб’єктам ДН, які отримували блокатори RAS, і зі зниженими значеннями 25-OH-vitD в сироватці крові, альбумінурія та рівні трансформаційного фактора росту ß58 у сечі значно знижуються.

Активні метаболіти вітаміну D (vitD) та селективні активатори рецептора vitD зменшують експресію реніну, надають протизапальну дію та зменшують протеїнурію [56]. Парикалцитол, доданий до блокаторів RAS, спричиняє зменшення альбумінурії у пацієнтів з T2DM та нефропатією [57]. Коли холекальциферол вводять пацієнтам з ДН, які отримували блокатори RAS, і зі зниженими значеннями 25-OH-vitD в сироватці крові, альбумінурія та рівні трансформаційного фактора β у сечі значно знижуються [58].

Якщо первинна профілактика не дала результатів, перед початковою ДН з мікроальбумінурією ми повинні мати багатофакторне втручання (контроль глікемії, блокування RAS, контроль АТ, гіполіпідемічна терапія, відмова від куріння, зниження ваги тощо) для досягнення регресу та запобігання прогресування до протеїнурії. Очікуючи отримання більшої кількості доказів, у випадку встановленої ДН із залишковою протеїнурією, незважаючи на блокаду РАС, дієту з низьким вмістом натрію та адекватні показники АТ, глікемії та вітД, використання деяких коментованих заходів буде розглянуто окремо. Для оптимізації блокади RAAS (рисунок 3).