СКЛАД: Кожен мл містить 75 мг безводного цидофовіру.
ТЕРАПЕВТИЧНІ ПОКАЗАННЯ: Цидофовір 375 мг/5 мл призначений для лікування ретиніту ЦМВ у дорослих із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД) та без ниркової недостатності. Його слід застосовувати лише тоді, коли інші ліки вважаються недоречними.
ФАРМАКОДИНАМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ: Цидофовір 375 мг/5 мл є аналогом цитидину, який проявляє активність in vitro та in vivo щодо цитомегаловірусу людини (HCMV). Стійкі до ганцикловіру HCMV можуть бути чутливими до цидофовіру. Цидофовір 375 мг/5 мл пригнічує реплікацію HCMV шляхом селективного інгібування синтезу вірусної ДНК. Біохімічні дані підтверджують селективне інгібування ДНК-полімераз ВПГ-1, ВПГ-2 та HCMV ДНК-полімеразами цидофовір-дифосфатом, активним внутрішньоклітинним метаболітом цидофовіру.
Цідофовір дифосфат пригнічує ці вірусні полімерази у концентраціях, які в 8-600 разів нижчі від тих, які необхідні для інгібування альфа-, бета- та гамма-клітинних ДНК-полімераз людини. Включення цидофовіру у вірусну ДНК призводить до зменшення швидкості синтезу вірусної ДНК.
Цидофовір потрапляє в клітини шляхом рідкофазного ендоцитозу і фосфорилюється до монофосфату цидофовіру, а згодом - до дифосфату цидофовіру. Тривалі противірусні ефекти цидофовіру пов'язані з періодом напіввиведення його метаболітів; Цидофовір дифосфат зберігається в клітинах з періодом напіввиведення від 17 до 65 годин, а аддукт цидофовір фосфат-холін - період напіввиведення 87 годин.
Противірусна активність: Цидофовір активний in vitro проти HCMV, представника сімейства herpesviridae. Противірусна активність спостерігається при концентраціях, значно нижчих, ніж ті, що викликають загибель клітин.
Чутливість in vitro до цидофовіру представлена в наступній таблиці:
Інгібування розмноження вірусів у клітинних культурах цидофовіром
Культури дикого типу CMV
Культури ЦМВ, стійкі до ганцикловіру
Культури CMV, стійкі до фоскарнету
Активність in vivo щодо CMVH підтверджена в контрольованих клінічних випробуваннях із застосуванням цидофовіру для лікування ЦМВ-ретиніту у хворих на СНІД, що продемонструвало статистично значущу затримку прогресування ЦМВ-ретиніту у пацієнтів, які отримували цидофовір, порівняно з контрольною групою. Медіана часу до прогресування ретиніту в двох дослідженнях ефективності (дослідження GS-93-106 та GS-93-105) була для груп лікування 120 днів і не досягнута, а для нелікованих груп (лікування відкладено) становила 22 та 21 день відповідно.
У дослідженні GS-93-107 у пацієнтів, які перехворіли після лікування іншими препаратами, середній час прогресування ретиніту становив 115 днів.
Вірусна стійкість: Після відбору in vitro культур, стійких до ганцикловіру HCMV, спостерігалася перехресна стійкість між ганцикловіром та цидофовіром з відібраними ганцикловіром мутаціями гена ДНК-полімерази HCMV, але не з мутаціями гена UL97. Не спостерігали перехресної резистентності між фоскарнетом та цидофовіром з мутантами, відібраними фоскарнетом. Мутанти, відібрані Цидофовіром, мали мутацію гена ДНК-полімерази та перехресну стійкість до ганцикловіру, але були чутливими до фоскарнету.
Розподіл: Після закінчення інфузійного прийому 5 мг/кг цидофовіру за одну годину, введеного одночасно з пробенецидом, середня концентрація в сироватці крові (± SD) становила 19,6 (± 7,18) мкг/мл. Середні значення загального кліренсу сироватки, обсягу розподілу в рівноважному стані та кінцевого періоду напіввиведення були 138 (± 36) мг/год/кг, 388 (± 125) мг/кг та 2,2 (± 0,5) год. відповідно. Незалежна від дози кінетика була продемонстрована при застосуванні індивідуальних доз цидофовіру в діапазоні від 3 до 7,5 мг/кг. Зв’язування цидофовіру з білками плазми або сироватки крові in vitro становило 10% або менше в діапазоні концентрацій цидофовіру від 0,25 до 25 мкг/мл.
Виведення: Основним шляхом елімінації цидофовіру було виведення нирками незміненого препарату, клубочкова фільтрація та канальцева секреція. У пацієнтів з нормальною функцією нирок 80-100% внутрішньовенної дози збирали у сечі у вигляді незміненого цидофовіру протягом 24 годин. Метаболіти цидофовіру не виявлені в сироватці крові або сечі пацієнтів.
- Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
- Прийом цидофовіру протипоказаний пацієнтам, яким не можна вводити пробенецид або інші препарати, що отримують сульфаніламід.
- Цидофовір протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю.
- Одночасний прийом Цидофовіру з іншими потенційно нефротоксичними препаратами протипоказаний.
- Пряма внутрішньоочна ін’єкція цидофовіру протипоказана; пряме введення може бути пов’язане зі значним зниженням внутрішньоочного тиску та зниженням зору
ПОПЕРЕДЖЕННЯ ТА ПОПЕРЕДЖЕННЯ: Цидофовір призначений лише для внутрішньовенної інфузії і не повинен вводитися іншими методами, включаючи внутрішньоочні ін’єкції, або місцево. Цидофовір слід вводити лише шляхом інфузії у вени з адекватним кровообігом, що дозволяє швидко розводити та розподіляти. Безпека та ефективність цидофовіру не були продемонстровані при інших захворюваннях, крім ЦМВ-ретиніту, у дорослих із СНІДом.
Порушення функції нирок/гемодіаліз: лікування цидофовіром не слід розпочинати у пацієнтів із значеннями кліренсу креатиніну ≤ 55 мл/хв або протеїнурією ≥ 2+ (≥ 100 мг/дл), оскільки оптимальні індукційні та підтримуючі дози невідомі. з помірною або важкою нирковою недостатністю. Ефективність та безпека цидофовіру в цих умовах не встановлені.
Гемодіаліз з високим потоком продемонстрував здатність знижувати рівень цидофовіру в плазмі приблизно на 75%. Частка дози, вилученої під час гемодіалізу, становить 51,9 ± 11,0%.
Нефротоксичність: Основною обмежувальною дозою токсичністю, пов’язаною із введенням цидофовіру, є його нефротоксичність, яка залежить від дози. Безпека цидофовіру не оцінювалась у пацієнтів, які отримували інші засоби, які, як відомо, потенційно нефротоксичні (наприклад: тенофовір, аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, внутрішньовенне введення пентамідину, адефовіру та ванкоміцину).
Цидофовір не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовір дизопроксилу фумарат, через ризик розвитку синдрому Фанконі.
Рекомендується призупинити лікування потенційно нефротоксичними препаратами принаймні за 7 днів до початку лікування цидофовіром.
У пацієнтів, які отримували 3,0 мг/кг, 5,0 мг/кг або 10,0 мг/кг цидофовіру без супутнього пробенециду, з’явилися докази пошкодження проксимальних канальцевих клітин, включаючи глікозурію та знижений вміст фосфатів, сечової кислоти та бікарбонату сироватки крові та підвищення рівня креатиніну в сироватці . Ознаки нефротоксичності були частково оборотними у деяких пацієнтів. Одночасне застосування пробенециду має вирішальне значення для зменшення вираженої нефротоксичності цидофовіру до рівня, коли співвідношення користь/ризик терапії цидофовіром є прийнятним.
Профілактика нефротоксичності: Лікування повинно супроводжуватися прийомом всередину пробенециду та адекватною внутрішньовенною прегідратацією фізіологічним розчином з кожною дозою цидофовіру. Усі клінічні випробування, пов'язані з оцінкою клінічної ефективності, проводились із застосуванням одночасного прийому пробенециду та цидофовіру. 2 грами пробенециду слід вводити за 3 години до дози цидофовіру та 1 грам через 2 та 8 годин після завершення 1-годинної інфузії цидофовіру (загалом до 4 грамів). Щоб зменшити потенційну нудоту та/або блювоту, пов’язані з прийомом пробенециду, пацієнтам слід рекомендувати споживати їжу перед тим, як приймати кожну дозу пробенециду. Може знадобитися протиблювотний засіб.
У пацієнтів, у яких розвиваються симптоми алергії або підвищена чутливість до пробенециду (наприклад, висип, лихоманка, озноб та анафілаксія), слід розглянути можливість профілактичного або терапевтичного застосування відповідного антигістамінного препарату та/або парацетамолу.
Застосування Цидофовіру протипоказано пацієнтам, які не можуть отримувати пробенецид через клінічно значущу гіперчутливість до діючої речовини, препарату або інших препаратів, що містять сульфанілактичні препарати. Клінічне дослідження застосування цидофовіру без супутнього лікування пробенецидами не проводилось. Десенсибілізація до пробенециду не рекомендується.
На додаток до пробенециду, пацієнти повинні отримувати в цілому один літр 0,9% (нормального) фізіологічного розчину внутрішньовенно безпосередньо перед кожною інфузією цидофовіру. Пацієнти, які можуть переносити додаткове навантаження рідиною, можуть отримувати до 2 літрів 0,9% фізіологічного розчину внутрішньовенно з кожною дозою цидофовіру. Перший літр фізіологічного розчину слід вводити протягом 1 години безпосередньо перед інфузією цидофовіру, а другий літр, якщо він вводиться, слід давати протягом 1-3 годин одночасно з інфузією цидофовіру або починаючи безпосередньо після цього.
Слід припинити лікування цидофовіром і рекомендується внутрішньовенна гідратація, якщо рівень креатиніну в сироватці збільшується на ≥44 мікромоль/л (≥ 0,5 мг/дл) або якщо розвивається стійка ≥ 2+ протеїнурія. Пацієнтам із ≥ 2+ протеїнурією проводиться внутрішньовенна гідратація, і аналіз необхідно повторити. Якщо після гідратації протеїнурія триває ≥ 2+, лікування цидофовіром слід припинити. Постійне введення цидофовіру пацієнтам із стійкою ≥ 2+ протеїнурією після внутрішньовенної гідратації може призвести до більших доказів проксимального пошкодження канальців з глюкозурією, зниженим вмістом фосфатів, сечової кислоти та бікарбонату, а також підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові.
Через зміни функції нирок може знадобитися припинення лікування та, можливо, скасування лікування. Співвідношення користь/ризик від повторного введення цидофовіру тим пацієнтам, які одужали від ниркової токсичності, асоційованої із цидофовіром, ще не оцінено.
Моніторинг пацієнтів: Протеїнурія є раннім та чутливим показником нефротоксичності, спричиненої цидофовіром. Рівень креатиніну та білка в сечі слід визначати у зразках, отриманих протягом 24 годин після кожної дози цидофовіру. Перед введенням кожної дози цидофовіру слід визначити формулу лейкоцитів.
Порушення очей: Пацієнтам, які отримують цидофовір, слід рекомендувати регулярно проходити подальші офтальмологічні обстеження щодо можливої частоти увеїтів/іритів та очної гіпотонії. Лікування цидофовіром слід припинити у разі увеїту/іриту, якщо немає відповіді на лікування місцевими кортикостероїдами або якщо стан погіршується, або якщо після успішного лікування випадки іриту/увеїту знову з’являються.
Жінки дітородного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок: Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час та після припинення лікування цидофовіром. Чоловікам слід рекомендувати застосовувати бар’єрну контрацепцію протягом та до 3 місяців після лікування цидофовіром.
Інше: Цидофовір слід розглядати у людей як потенційний канцероген.
Слід бути обережними при розгляді лікування цидофовіру у пацієнтів із цукровим діабетом через потенційно підвищений ризик розвитку очної гіпотонії.
Слід продовжувати застосовувати адекватні заходи для запобігання передачі ВІЛ.
Допоміжні речовини: Цей лікарський засіб містить приблизно 2,5 ммоль (або 57 мг) натрію на флакон, що слід враховувати при лікуванні пацієнтів на дієтах з низьким вмістом натрію.
ВИКОРИСТАННЯ ОБМЕЖЕННЯ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ ТА ЛАКТАЦІЇ:
Вагітність: Немає даних про застосування цидофовіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Цидофовір не рекомендується застосовувати під час вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують засоби контрацепції.
Лактація: Невідомо, чи виділяється цидофовір або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключати ризик для новонароджених/дітей. Під час лікування цидофовіром грудне вигодовування слід припинити.
Фертильність: Досліджень цидофовіру щодо фертильності у чоловіків та жінок немає. Пацієнтам чоловічої статі слід повідомляти, що цидофовір спричиняє зменшення маси яєчок та гіпоспермію у тварин. Хоча вони не були помічені в клінічних випробуваннях з цидофовіром, цілком можливо, що такі зміни можуть відбуватися у людей та спричиняти безпліддя. Чоловікам слід рекомендувати застосовувати бар’єрну контрацепцію протягом та до 3 місяців після лікування цидофовіром.
ВПЛИВ НА СПОСІБНІСТЬ ШОФІУВАТИ І ВИКОРИСТОВУВАТИ МАШИНИ: Вплив цидофовіру на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний.
ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ: У таблиці нижче наведені побічні реакції, виявлені в клінічних випробуваннях або протягом постмаркетингового періоду на основі класу систем та частоти. Побічні реакції перераховані в порядку зменшення ступеня тяжкості в кожному діапазоні частот. Частоти визначаються як дуже загальні (≥ 1/10) та загальні (≥ 1/100 до НАРКОТИЧНИХ ТА ІНШИХ ГЕНДЕРНИХ ВЗАЄМОДІЙ:
Тенофовір дизопроксил фумарат: існує ризик, що супутнє лікування цидофовіру лікарськими засобами, що містять тенофовір дизопроксил фумарат, може призвести до фармакодинамічної взаємодії та збільшити ризик синдрому Фанконі.
Зидовудин: Пробенецид підвищує AUC зидовудину. В результаті гематологічної токсичності, спричиненої зидовудином, слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують обидва препарати.
Інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази (НІЗТ): Якщо пробенецид вводять одночасно з іншими препаратами, що інгібують нуклеозидну зворотну транскриптазу (НІЗТ), слід отримати відповідну інформацію щодо його призначення, щоб отримати відповідні рекомендації.
Пробенецид: Пробенецид, як відомо, підвищує вплив багатьох інших речовин (наприклад: ацетамінофен, ацикловір, інгібітори конвертуючого ферменту ангіотензину, аміносаліцилова кислота, барбітурати, бензодіазепіни, буметанід, клофібрат, метотрексат, фамотидин, фуросемід, нестероїдні протизапальні, нестероїдні протизапальні засоби теофілін та зидовудин). Отже, коли цидофовір/пробенецид призначають спільно з іншими препаратами, важливо, щоб лікарі проконсультувались з КЗПП щодо пробенециду (або відповідного джерела довідкового препарату) та відповідної інформації щодо інших препаратів, що вводяться спільно, щоб отримати повну інформацію щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші характеристики продукту.
МАРШРУТ ДОЗУВАННЯ ТА АДМІНІСТРАЦІЇ: Ця інформація представлена в якості орієнтира, дозування in situ визначає лікар на розсуд лікаря відповідно до клінічних умов та стану пацієнта:
Індукційна терапія: Рекомендована доза цидофовіру 375 мг/5 мл становить 5 мг/кг маси тіла (вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії з постійною швидкістю протягом 1 години), один раз на тиждень протягом двох тижнів поспіль.
Підтримуюче лікування: Через два тижні після завершення індукційного лікування буде вводитись рекомендована підтримуюча доза для цидофовіру, яка становить 5 мг/кг маси тіла (вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії з постійною швидкістю протягом 1 години), один раз на два тижні.
Слід припинити припинення підтримуючого лікування цидофовіром відповідно до місцевих рекомендацій щодо ведення пацієнтів з ВІЛ-інфекціями.
Літні люди: Безпека та ефективність цидофовіру для лікування ЦМВ у пацієнтів старше 60 років не встановлені. Оскільки у людей похилого віку часто спостерігається знижена клубочкова функція, особливу увагу слід приділяти функції нирок до та під час прийому Цидофовіру.
Педіатричне населення: Безпека та ефективність цидофовіру у дітей віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні. Цидофовір не рекомендується застосовувати дітям до 18 років.
ПРОЯВИ ТА УПРАВЛІННЯ ПЕРЕВИЩЕННЯ ІЛИ ВИПАДКОВОГО ПРИГОТАННЯ:
Повідомлялося про два випадки передозування цидофовіром. В обох випадках передозування сталося під час першої індукційної дози, і додаткове лікування цидофовіром не проводилось. Один пацієнт отримував разову дозу 16,4 мг/кг, а інший - 17,3 мг/кг.
Симптоми: У одного з цих пацієнтів спостерігались незначні тимчасові зміни функції нирок, тоді як у іншого пацієнта зміни функції нирок не спостерігались.
Лікування: Обидва пацієнти були госпіталізовані та отримували профілактичну пероральну дозу пробенециду та інтенсивну гідратацію протягом 3 - 7 днів.
Цидофовір 375 мг/5 мл - це противірусний засіб, призначений для лікування цитомегаловірусу (ЦМВ) та інфекцій вірусом герпесу. Цидофовір є першим членом групи противірусних препаратів, відомих як "ациклічні аналоги фосфонатних нуклеотидів". За структурою він подібний до ацикловіру та ганцикловіру. Однак цидофовір містить фосфатну частину, яка є дуже стабільною до розщеплення в сироватці.
Вид та вміст контейнера: Скляний флакон із 75 мг цидофовіру на кожен мл розчину.
Реєстраційний номер продукту:
Панама: наркотик-сирота
Коста-Ріка: наркотик-сирота
Домініканська Республіка: наркотик-сирота
Гватемала: наркотик-сирота
Гондурас: наркотик-сирота
Сальвадор: наркотик-сирота
Нікарагуа: наркотик-сирота
Код ATC: J05AB12
РЕКОМЕНДАЦІЇ ЗБЕРІГАННЯ: Зберігати захищене від світла в оригінальній упаковці та упаковці при температурі нижче 25 ° C.