рівень

  • реферат
  • Передумови:
  • Методи та результати:
  • висновок:
  • Головний
  • методи
  • Дослідження населення
  • Визначення метаболічного синдрому та інсулінорезистентності
  • Біохімічний аналіз
  • Статистичний аналіз
  • результат
  • Клінічні та метаболічні властивості відповідно до адипонектин-специфічних квартилів плазми
  • Маркери запалення відповідно до рівня адипонектину в плазмі крові
  • Адипонектин у плазмі та HOMA-IR
  • Адипонектин у плазмі та метаболічний синдром
  • обговорення

реферат

Передумови:

Адипонектин - це високоекспресований адипоцитоспецифічний білок, рівень якого знижений до ожиріння і, як видається, є ключовим учасником розвитку запалення, інсулінорезистентності та метаболічного синдрому (MetS). Ми дослідили, чи взаємозв'язок між адипонектином та маркерами запалення, резистентністю до інсуліну та MetS не залежить від ожиріння.

Методи та результати:

Дослідження проводили на 1094 чоловіках та жінках у віці 27-77 років із представницького населення громади. Ми вимірювали маркери запалення в сироватці крові, оцінювали модель інсулінорезистентності (HOMA-IR) та поширені MetS, використовуючи модель гомостазу, використовуючи критерії ATPIII Національної освітньої програми з холестерину. Гендерні та вікові концентрації адипонектину в плазмі крові опосередковано корелювали з індексом маси тіла (ІМТ), співвідношенням попереку та стегна, діастолічним артеріальним тиском, тригліцеридами, глюкозою та інсуліном натще і позитивно корелювали з холестерином ЛПВЩ (всі пандемії Р 1 глобального ожиріння Також відомо, що ожиріння має сильний запальний компонент, який може сприяти розвитку MetS та судинних захворювань.

Фундаментальною зміною стало визнання жирової тканини як активного ендокринного органу, який виробляє ряд біоактивних молекул, відомих як адипокіни, які можуть опосередковувати системні наслідки ожиріння на здоров’я. Деякі приклади цих адипокінів включають фактор некрозу пухлини-α (TNF-α), інтерлейкін-6 (IL-6), інтерлейкін-18 (IL-18), лептин та адипонектин. 3, 4 Адипонектин, який також називають AdipoQ і Acrp30, є цитокіном, який виробляється виключно і рясно в адипоцитах. 5, 6 На відміну від більшості інших гормонів, похідних адипоцитів, рівень адипонектину в циркуляції знижується при ожирінні. 6, 7 Адипонектин збільшує окислення жирних кислот і безпосередньо сенсибілізує організм до інсуліну. 8, 9 Адипонектин також змінює інсулінорезистентність на тваринних моделях ожиріння та діабету. 9, 10 У людей гіпоадіпонектинемія асоціюється з резистентністю до інсуліну, 11, 12, 13 і поздовжньо з підвищеним ризиком діабету 2 типу. 14, 15 Адипонектин також має нові протизапальні ефекти. In vitro адипонектин регулює запальні реакції ендотеліальних клітин за допомогою сигнальних шляхів ядерного фактора-kB, 16, 17 пригнічує функцію макрофагів 18, а також зменшує регуляцію секреції цитокінів з адипоцитів. 19

Ці дослідження підтверджують ключову роль адипонектину в механізмі запалення, пов'язаного з ожирінням та метаболічними та судинними захворюваннями, і тому адипонектин може бути новою терапевтичною мішенню. 4, 20 Однак, оскільки саме ожиріння асоціюється з гіпоадіпонектинемією, важливо визначити, чи пов'язаний адипонектин із запаленням, резистентністю до інсуліну та метаболічним ризиком, незалежно від наслідків ожиріння. Крім того, популяційні дослідження, які вивчали зв’язок адипонектину в плазмі з переважаючими MetS, часто не були, або лише частково, адаптовані до цих заплутаних асоціацій. 21, 22, 23, 24 Раніше ми повідомляли, що підвищений рівень IL-18, прозапального цитокіну, незалежно асоціюється з MetS у здорової загальної популяції. У цьому дослідженні ми дослідили незалежну (адитивну) асоціацію адипонектину із запальними маркерами, резистентністю до інсуліну та поширеним MetS у тій самій популяції.

методи

Дослідження населення

Критерії відбору та дизайн дослідження спільного дослідження для оцінки ультразвукової хвороби сонної артерії були детально описані раніше. 26, 27 Коротко, це була випадкова вибірка з 1111 переважно білих осіб у віці 27-77 років, у середньому 53 роки, з Перту, Західна Австралія, які були обстежені на наявність серцево-судинних факторів ризику та провели ультразвукове дослідження каротидного В-режиму. Кількість випробовуваних розподілялося рівномірно між статями та для кожного вікового дециля. Ця вибірка була обмежена 1094 суб'єктами (547 жінок, 547 чоловіків), у яких вимірювали концентрацію адипонектину в плазмі натще. Суб'єкти мали доступні вимірювання рівня глюкози в сироватці крові натще (n = 1092), інсуліну (n = 1088), високочутливого С-реактивного білка (hsCRP) (n = 1059), IL-6 (n = 1019) та IL-18 (n = 1025). Для реєстрації клінічного перебігу куріння, гіпертонії або діабету використовували самовіддану анкету. Були зафіксовані антропоморфні вимірювання та нижчий з двох артеріальних тисків у стані спокою. Індекс маси тіла (ІМТ) розраховували як вагу (кг)/зріст (м) 2. Протокол дослідження був затверджений Комітетом з інституційної етики Університету Західної Австралії. Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників дослідження.

Визначення метаболічного синдрому та інсулінорезистентності

У звіті 2001 року про Національну програму освіти дорослих з питань холестерину (ATP III) ATPIII - MetS визначено як три або більше з наступних характеристик: центральне ожиріння, виміряне обхватом талії> 102 см у чоловіків,> 88 см у жінок; гіпертригліцеридемія - 150 мг на 100 мл (1,7 ммоль 1-1); холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПВЩ) -1) у чоловіків та -1) у жінок; високий кров'яний тиск - 130 мм рт. ст. систолічного або - 85 мм рт. ст. діастолічного або одночасного прийому антигіпертензивних препаратів та глюкози натще - 110 мг на 100 мл (6,1 ммоль л -1). 1

Суб'єкти також були згруповані відповідно до нового визначення Міжнародної федерації діабету (IDF) IDF-MetS. 28 Це визначали як центральне ожиріння, вимірюване обхватом талії плюс будь-який із наступних двох симптомів: гіпертригліцеридемія, низький рівень холестерину ЛПВЩ, високий кров'яний тиск та підвищений рівень глюкози натще, які були однаковими з критеріями ATPIII, за винятком глюкози натще, яка використовувала нижня межа -100 мг на 100 мл (5,6 ммоль 1 -1). Для визначення центрального ожиріння ми використовували обхват талії в смузі (~ 94 см у чоловіків, ~ 80 см у жінок), оскільки це було переважно кавказьке населення.

Для кожного суб'єкта також визначали загальну кількість окремих компонентів MetS, визначених критеріями ATPIII або IDF від 0 до 5. Індекс інсулінорезистентності оцінювали за шкалою моделі гомоостазу (HOMA-IR), розрахованої як добу сироваткової глюкози натще ммоль -1 -1 і рівні інсуліну натще в міліграмах на літр, розділені на 22, 5. 29

Біохімічний аналіз

Зразки крові натще було отримано від кожного суб'єкта. Рівні адипонектину в плазмі крові вимірювали за допомогою комерційно доступної кількісної методики імуноферментного аналізу (R&D Systems Inc., Міннеаполіс, Міннесота, США). Варіанти варіацій (CV) в межах аналізу коливались від 3,6 до 5,8%, а CV між аналізами коливались від 7,0 до 8,5%. HsCRP в сироватці крові вимірювали за допомогою тесту на помутніння мікрочастинок в діапазоні від 0,1 - 21,0 мг л-1. ІЛ-6 у сироватці крові вимірювали за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA) (Quantikine HS, R&D Systems) з діапазоном випробувань 0,38-10,0 нг 1 -1. 27 сироватку IL-18 вимірювали комерційно доступним методом ІФА (MBL Co. Ltd., Нагоя, Японія). Інсулін вимірювали у мілілітрах на літр на імунологічному аналізі Tosoh A1A-600 за допомогою двомісного імуноферментного аналізу. Загальний рівень холестерину, холестерину ЛПВЩ та тригліцеридів визначали ферментативно за допомогою автоаналізатора Hitachi 747. Кількість лейкоцитів (WCC) вимірювали на комп’ютері Коултера.

Статистичний аналіз

Наступні змінні позитивного зміщення, адипонектин, глюкоза, інсулін, HOMA-IR, hsCRP, IL-6 та IL-18 були перетворені для аналізу. Логарифмічні засоби були перетворені назад і представлені як геометричні засоби. Для кожної безперервної змінної були надані композиції з напів- або 95% довірчими інтервалами (ДІ). Безперервні змінні порівнювали парним t-критерієм для парних зразків та дисперсійним аналізом для більш ніж двох груп. Категоричні змінні порівнювали за допомогою тесту χ 2 .

Геометричні середні рівні віку адипонектину з урахуванням віку повідомляються відповідно до низьких, середніх або високих третинних груп індексу маси тіла (ІМТ) та співвідношення талії та стегна для жінок (ліва панель) та чоловіків (права панель).

Повнорозмірне зображення

Маркери запалення відповідно до рівня адипонектину в плазмі крові

Таблиця 1 показує, що скориговані за віком рівні запальних маркерів hsCRP, IL-6, IL-18, фібриноген та WCC поступово знижувались у специфічних для статі квартилях адипонектину (всі P −2 (обидва P −1 тенденції (P

Геометричні середні рівні адипонектину, скориговані для віку та статі, у міліграмах на літр, повідомляються зі стандартними стовпцями похибок між групами відповідно до кількості компонентів метаболічного синдрому в діапазоні від 0 до 5, використовуючи критерії Національної освітньої програми з холестерину для дорослих у Панель III (ATPIII). у підгрупах, розділених індексом маси тіла (ІМТ)  25 кг м −2 (штриховані смуги) та індексом маси тіла (ІМТ)> 25 кг м −2 (суцільні чорні смуги). У нормальній підгрупі ІМТ не було пацієнтів з більш ніж чотирма метаболічними компонентами. Детальний опис критеріїв складових метаболічного синдрому див. У розділі Методи.

Повнорозмірне зображення

Логічний регресійний аналіз у моделі без адипонектину визначав вік, стать, ІМТ, log інсулін та log IL-18 як незалежні асоціації ATPIII-MetS та вік, стать, ІМТ, log інсулін та WCC як асоціації IDF-MetS. Після адаптації до цих коваріатів до прогнозування MetS значно додавали специфічні для статі квартили адипонектину в плазмі. Малюнок 3 ілюструє, що модифіковані OR для MetS зменшувались із збільшенням специфічних для статі квартилів адипонектину в плазмі. Особи у верхній частині порівняно з нижчим квартилем мали скориговані значення АБО 0, 21 (95% ДІ, 0, 11–0, 42; Р

Верхні панелі ( a, b ) показують скориговані коефіцієнти ймовірності (▪) та їх 95% довірчі інтервали для метаболічного синдрому, визначені критеріями групи III лікування дорослих (ATPIII - MetS) ( a ) та критерії Міжнародної діабетичної федерації (IDF - MetS). b ) у всій популяції відповідно до статі - специфічні квартилі адипонектину плазми, з еталонним квартилем 1 (коефіцієнт ймовірності 1, 0). Модель була скоригована на вік, стать, індекс маси тіла (ІМТ), log інсуліну та log interleukin-18 або кількість лейкоцитів (WCC). Нижні панелі ( c, d ) показують скориговані коефіцієнти ймовірності (▪) та їх 95% довірчі інтервали відповідно до статевих квартилів адипонектину плазми для ATPIII - MetS у популяції, стратифікованій за ІМТ  25 кг м −2 ( c ) та ІМТ> 25 кг м −2 ( d ) Модель була скоригована для тих самих коваріатів, що і для всієї популяції, крім ІМТ.

Повнорозмірне зображення

обговорення

Це було велике популяційне дослідження чоловіків та жінок у широкому віковому діапазоні, яке включало широкий діапазон ожиріння та показники HOMA-IR. Це було загалом здорове населення з низьким рівнем поширеності діабету та клінічних судинних захворювань, зменшуючи ймовірність зворотних причинно-наслідкових зв’язків. Основними висновками дослідження були наступні: (1) концентрація адипонектину в плазмі була опосередковано пов’язана з багатьма циркулюючими маркерами запалення, незалежно від ожиріння та резистентності до інсуліну; (2) рівні адипонектину в плазмі були опосередковано пов’язані з показниками резистентності до інсуліну, що не залежать від ожиріння; і (3) більш високі концентрації адипонектину в циркуляції були пов’язані зі зниженням поширеності MetS, а взаємозв’язок не залежав від рівня ожиріння, інсулінорезистентності та маркерів запалення.

Наші дані підтверджують, що статеве та вісцеральне ожиріння є основними чинниками, що визначають концентрацію адипонектину у плазмі крові. 5, 6, 7, 30 Вищі рівні ІМТ та співвідношення талії та стегна, що відображають загальне та вісцеральне ожиріння, були пов’язані з адитивним зниженням концентрації адипонектину у плазмі крові (рис. 1). Відповідно, виявлено, що рівні мРНК адипонектину нижчі в жировій тканині із ожирінням порівняно з рівнями у худорлявих особин і нижчі у вісцеральній та підшкірній жировій тканині. 6, 31 Чоловіки мали значно нижчий рівень адипонектину в плазмі, ніж жінки, що відповідає попереднім дослідженням. 7, 30 Це може частково стосуватися інгібуючої дії андрогенів на рівень адипонектину. 32

Є дані про участь адипокінів, таких як TNF-α, IL-6 та IL-18, у розвитку системного запального стану, що сприяє MetS. 3, 25 На відміну від інших адипокінів, адипонектин має протизапальну дію. 16, 17, 18, 19 Відповідно, ми спостерігали значну зворотну асоціацію циркулюючого адипонектину із запальними маркерами, hsCRP, IL-6, фібриногеном та WCC після корекції на значущі коваріати (табл. 2). Попередні дослідження були суперечливими, деякі звіти повідомляли про зв'язок між циркулюючим адипонектином та маркерами запалення, 24, 33, 34, тоді як інші дослідження не виявили значущої асоціації. 35, 36 Деякі з цих розбіжностей можна пояснити різними характеристиками досліджуваних груп населення з точки зору віку, статі, куріння та рівня ожиріння та резистентності до інсуліну. У цьому дослідженні ми адаптувались до цієї плутанини та підтвердили незалежну зв'язок циркулюючого адипонектину з низкою системних маркерів запалення.

Ми також виявили сильний зв'язок між циркулюючими адипонектином та компонентами MetS, що узгоджується з впливом адипонектину на сенсибілізацію інсуліну та його участь у метаболізмі глюкози та ліпідів. 8, 9, 10 Наші результати підтверджують попередні висновки щодо різних етнічних груп. 11, 12, 22, 24, 30 Рівні адипонектину в плазмі крові також були тісно пов'язані з оцінкою моделі резистентності до інсуліну в моделі гомеостазу, що знову підтверджується іншими популяційними дослідженнями. 11, 12, 13, 24 Аббасі та ін. 37 надано первинні докази взаємозв'язку між концентрацією адипонектину та незалежною від ожиріння резистентністю до інсуліну в дослідженні 60 недіабетиків. Ми підтвердили цю важливу знахідку у великому дослідженні на базі громади, яке показало, що адипонектин у плазмі залишався сильним зворотним супутником оцінки HOMA-IR після корекції на ожиріння та інші великі коваріати (табл. 3). Адипонектин у плазмі залишався опосередковано асоційованим з показником HOMA-IR у пацієнтів із нормальним ІМТ, що також свідчить про те, що зв'язок циркулюючого адипонектину з чутливістю до інсуліну не залежить від ожиріння.

Незважаючи на те, що адипонектин, як вважають, є ключовим гравцем у розвитку MetS, існує лише декілька всебічних досліджень серед населення. 4, 20 Choi et al. 21 в проспективному дослідженні 372 корейців похилого віку виявили, що рівень адипонектину сильно пов'язаний з розвитком діабету та MetS. Мохан та ін. 22 у невеликому дослідженні азіатських індіанців із контролем випадків показали, що нижчі рівні адипонектину були пов'язані з поширеним MetS. Мацусіта та ін. 23 провели поперечне дослідження 624 японців середнього віку і виявили, що рівні адипонектину є більш поширеним предиктором MetS, ніж TNFα, IL-6 або СРБ, хоча вік та куріння були єдиними коваріатами, скоригованими в їх аналізі. Ваннаметі та ін. 24 у британському регіональному кардіологічному дослідженні 3640 пацієнтів без діабету у віці 60–79 років ІМТ інших коваріатів був скоригований, і виявлено, що ймовірність MetS значно зменшується із збільшенням адипонектину. Тим не менше, показники інсулінорезистентності та запалення не були включені в модель як коваріати. 24

Для порівняння, наше спільнотне дослідження включало як чоловіків, так і жінок у широкому віковому діапазоні та в діапазоні ожиріння, а також включало вимірювання маркерів запалення та резистентності до інсуліну. Раніше ми повідомляли, що підвищений рівень ІЛ-18, крім ожиріння та гіперінсулінемії, був незалежним фактором, що сприяє переважанню ATPIII-MetS у цій популяції. 25 Ми тепер поширили свої висновки на адипонектин у плазмі, рівень циркуляції якого додатково був пов’язаний з поширеним MetS, так що ті, у кого найвища концентрація адипонектину, мали ≈ 80% (скориговане) зниження ATPIII-MetS та шанси на 50% зниження IDF - Ставки MetS. Адипонектин також був міцно пов'язаний з переважним MetS у людей, які були біднішими в порівнянні з тими, хто страждав ожирінням (Малюнок 3c), ще раз припускаючи, що асоціація не залежить від ожиріння. Незалежно від причинно-наслідкових зв'язків, ми показали, що адипонектин у плазмі є дуже сильним маркером ризику MetS у загальній популяції, який не залежить від ступеня ожиріння, інсулінорезистентності та запальних маркерів.

Ми визнаємо деякі обмеження щодо вивчення. Неможливо довести причинно-наслідковий зв’язок у поперечному дослідженні, а корисні дослідження можуть допомогти підтвердити наші висновки. Особи, які страждають діабетом, не були виключені через невелику кількість, і їх виключення не мало б істотного впливу на результати. У людини адипонектин циркулює у вигляді різних молекулярно-масових комплексів і, здається, являє собою високомолекулярні (ГМВ) ізоформи, які є більш важливими для прогнозування резистентності до інсуліну. 4, 20 Хоча була продемонстрована висока кореляція між HMW та загальним адипонектином, майбутні дослідження, які можуть оцінити відношення адипонектину до HMW до загального, можуть бути більш інформативними. 4, 20

Отримані разом, наші висновки дозволяють припустити, що більш високі рівні адипонектину можуть полегшити запалення, пов’язане з жировою, інсулінорезистентністю та порушеннями обміну речовин як у бідних, так і у людей із ожирінням. Таким чином, втручання, що збільшують секрецію або ефект адипонектину, можуть мати потенціал для лікування метаболічних та судинних захворювань, хоча клінічні докази захисту адипонектину від серцево-судинних захворювань суперечливі. 38 У будь-якому випадку, рівень адипонектину в циркуляції є сильним показником ризику для MetS, незалежно від рівня ожиріння.

Розкриття інформації/конфлікт інтересів